妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是严重威胁母婴健康的妊娠常见并发症，在我国孕产妇死因顺位中高居第2位[1]，不仅如此，HDCP孕妇患肾病、糖尿病、心脑血管疾病的风险都高于健康孕妇[2]。目前，妊娠期高血压疾病的病因尚未明确。近年来，对HDCP的危险因素研究较多，但仍然有不完善的地方，例如痛经、孕期被动吸烟等因素与HDCP的关系罕见报道。我国既往将HDCP称为“妊高征”，2003年出版的《妇产科学(第6版)》对HDCP进行了重新定义[3]，近年来，有关HDCP的发病率的报告也十分有限，尤其是我国北方地区近年来缺少HDCP发病率的调查数据。北京大学生育健康研究所在河北开展了大型的孕期营养干预项目，收集了孕妇的基本情况、妊娠期情况等多方面的信息，并随访了孕产妇的妊娠结局，本研究以此为样本来源，了解河北省HDCP的发病情况，并分析其相关危险因素。
资料与方法
一、对象
选择北京大学生育健康研究所于2006年5月至2009年4月在河北五个县区开展的“孕期营养项目”监测人群，项目纳入标准包括：①初产妇；②年龄20周岁以上；③无中度或重度贫血(血红蛋白大于10.0 mg/dL)；④参加项目时，没有接受针对贫血的治疗。项目共纳入18 775例孕妇，剔除迁走(28例)、失访(33例)、死亡(2例)、在孕20周前自然流产或引产(548例)等情况，剩余18 164例，其中285例孕妇缺少HDCP诊断相关依据，缺失率为1.6%，最终纳入本次研究的样本量为17 879例。
二、研究方法
本研究对孕妇孕期信息进行详细监测，并录入生育健康电子监测系统。在进入队列时，调查孕妇年龄、民族、职业、文化程度、孕次、痛经史、不孕症史、自然流产史等信息，并对孕妇的身高和体重进行测量，按照国际标准(体重除以身高的平方)计算体质量指数(body mass index，BMI)。通过孕期产检记录了解孕妇和丈夫吸烟等生活史信息。在孕妇分娩后记录其多胎妊娠情况。
本次研究依据孕妇自报慢性高血压患病信息、医生诊断HDCP信息以及孕期血压检查数据对孕妇HDCP进行定义和分类。《妇产科学(第6版)》将HDCP划分为5类，分别是：妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压合并子痫前期、妊娠合并慢性高血压[3]。其中前三项统称为“妊娠诱发高血压(pregnancy-induced hypertension，PIH)”，本研究对PIH的诊断依据是“血压≥140/90 mmHg，孕前和孕20周前无高血压，孕20周后首次出现”；后两项统称为“妊娠合并慢性高血压(chronic hypertension，CH)”，本研究对CH的诊断依据是“血压≥140/90 mmHg，孕前或孕20周前诊断出高血压”。根据发病时间，将PIH进一步划分为早发型PIH(孕28周前)和晚发型PIH(孕28周后)。根据血压水平，将血压≥160/110 mmHg的定义为重度PIH。
三、统计方法
所有统计分析利用SPSS17.0软件完成，以P<0.05为差异有统计学意义。采用单因素
2检验比较不同特征孕妇的HDCP发生情况。利用非条件logistic回归进行多因素分析，采用比值比(odd ratio，OR)及其95%置信区间(confidence intervals，CI)表示效应强度。
所有自变量视为有序分类变量纳入多因素分析，其赋值情况如下：
年龄(“20～24”=1，“25～29”=2，“≥30”=3)、职业(农民=1，其他职业=2)、文化程度(中学及以下=1，大学级以上=2)、民族(汉族=1，其他=2)、BMI(“<18.5”=1，“18.5～24.9”=2，“≥25.0”=3)、多胎妊娠(单胎=1，多胎=2)、孕次(初孕=1，“孕次大于1”=2)、痛经史(无=1，有=2)、自然流产史(无=1，有=2)、不孕症史(无=1，有=2)、孕妇孕前吸烟(无=1，有=2)、孕前丈夫吸烟(无=1，有=2)、孕期被动吸烟(无=1，有=2)。
结 果
一、HDCP的发生情况
在17 879例孕妇中，共发生妊娠期高血压疾病1 278例，发病率为7.1%，其中包括妊娠合并慢病高血压109例(发病率为0.6%)、妊娠诱发高血压(PIH)1169例(发病率为6.5%)。根据发病时间分类，早发型PIH和晚发型PIH分别78例和1 091例。根据严重程度分类，严重PIH为91例。按受孕季节分类，夏季(6～8月)受孕的孕妇HDCP发病率最高，为7.5%，春季(3～5月)最低，为6.7%，秋季(9～11月)和冬季(12～2月)依次为7.3%和7.1%。
二、不同特征孕妇HDCP发病情况比较
单因素分析中，孕妇年龄越大，HDCP发病率越高。BMI越高，HDCP发病率越高。职业为农民的孕妇HDCP发病率低于其他职业的孕妇。文化程度为大学及以上的孕妇HDCP发病率高于文化程度为中学及以下的孕妇。有痛经史的孕妇HDCP发病率较高。多胎妊娠孕妇HDCP的发病率显著高于单胎孕妇，前者是后者的2.9倍，详见表1。
孕期被动吸烟的孕妇有503例，其中52例(10.3%)发生HDCP，发病率高于无被动吸烟的孕妇(7.0%)，差异有统计学意义(χ2=8.01，P<0.05)。孕妇孕前吸烟的人数为17例，其中2例(11.8%)发生HDCP，发病率高于孕前未吸烟的孕妇(7.1%)，差异无统计学意义(χ2=1.92，P=0.17)。孕前丈夫吸烟的孕妇为3 831例，其中299例(7.8%)发生HDCP，发病率高于孕前丈夫不吸烟的孕妇(7.0%)，差异无统计学意义(χ2=3.148，P=0.08)。
三、HDCP的危险因素分析
以是否发生HDCP为因变量，孕妇特征作为自变量，采用后退法(α入=0.05，α出=0.10)进行多因素非条件logistic回归。年龄、职业、民族、自然流产史、不孕症史、孕妇孕前吸烟、孕前丈夫吸烟等变量被排除，最终进入模型的变量包括：BMI(OR=2.13)、文化程度(OR=1.34)、孕次(OR=1.54)、多胎妊娠(OR=3.60)、痛经史(OR=1.55)、孕期被动吸烟(OR=1.38)，详见表2。
表1HDCP的发病情况
注：所有χ2检验均“P<0.05”。 BMI为体重除以身高的平方。
表2HDCP危险因素的多因素分析
注：所有自变量视为有序分类变量纳入多因素分析，详细赋值见资料与方法部分。
讨 论
本次调查显示，17 879例20岁以上、无贫血或轻度贫血的初产妇HDCP的发病率为7.1%。20岁以上[4]、无贫血或轻度贫血[5]是HDCP的保护性因素，这可能导致本次研究对HDCP发病率的低估，另外，初产妇[6]是HDCP的危险因素，这可能导致对HDCP发病率的高估。目前，国外报道HDCP发病率为6%～8%[7]。在我国，广州4家医院联合报道，自1995-2004年的71 020例孕妇中HDCP发病率约为5.2%[8]；长沙市某区2008-2009年间社区调查的结果显示，该区HDCP发病率约为5.2%[9]。
既往研究中，孕妇年龄>30岁[4]、BMI较高[10]、多胎妊娠[11]是HDCP的危险因素，此次研究的结果与既往研究结果相一致。从事脑力劳动职业的孕妇HDCP发病率高于体力劳动工作者[12]，本次研究纳入样本大多数职业为农民，其HDCP的患病风险低于其他职业，其原因可能在于农民的体力劳动高于其他职业。国外的研究显示，当受教育年限大于12年时，HDCP的发病风险上升，本次研究中也显示，文化程度为大学及以上的孕妇发病风险高于文化程度为中学及以下的孕妇[4]。
既往研究罕见对痛经和HDCP的关系进行报道。本次研究显示，有痛经史的孕妇HDCP发病风险显著提高。痛经的主要发病机制是前列腺素和白细胞介素增高。前列腺素会引起子宫平滑肌收缩、痉挛，导致子宫血流量减少，同时还提高其周围神经对疼痛的敏感性，最终产生痛经[13]。另外，血管内皮细胞功能障碍能导致血管痉挛、异常收缩、血栓形成及血管增生，也与痛经有关[14]。胎盘的缺血缺氧和血管内皮细胞功能障碍是HDCP发病的潜在危险因素，因此痛经与HDCP的发生存在密切关联。
既往研究认为孕妇吸烟过程中产生一氧化碳对胎盘的内皮细胞和抗凋亡细胞有保护作用，这有可能降低HDCP的发病风险。Meta分析结果显示孕妇吸烟能降低子痫前期32%的发病风险[15]。本次研究中，孕妇吸烟的比例极低，孕妇吸烟和HDCP的发生无统计学关联。既往研究对孕妇被动吸烟的关注较少，挪威一项队列研究的结果显示，被动吸烟与HDCP的发病不存在显著关联[16]，但加拿大的一项研究通过测量孕妇血清尼古丁暴露水平发现，被动吸烟孕妇子痫前期的患病风险上升6倍[17]。本次研究显示孕期被动吸烟的孕妇HDCP发生风险上升。
本研究是一项大样本的前瞻性队列研究，孕妇的基本信息、孕期的检查数据可靠性较好。本次研究有一定的局限性，由于纳入的样本均为20岁以上、无贫血或轻度贫血的初产妇，样本的代表性有一定局限性；痛经史、不孕症史、吸烟、被动吸烟等信息均为孕妇自报，可能存在调查偏倚；由于尿蛋白的数据不完善，本研究没有将HDCP划分为5类进行分析。
综上所述，文化程度、BMI、孕次、多胎妊娠等因素与HDCP的发生密切相关，这与既往研究的结果相一致，另外本研究新发现了痛经史与HDCP发生存在关联。在今后的围产保健工作中，建议对HDCP高风险孕妇进行健康宣教，引导女性选择合适的生育年龄，控制孕期体重，避免孕期被动吸烟，加强孕期产前检查，及时发现并治疗HDCP，降低HDCP的发病风险。
参考文献
1 全国孕产妇死亡监测协作组.全国孕产妇死亡监测结果分析.中华妇产科杂志,1999,34:645-648.
2 Lykke JA,Langhoff-Roos J,Sibai BM,et al.Hypertensive pregnancy disorders and subsequent cardiovascular morbidity and type 2 diabetes mellitus in the mother.Hypertension,2009,53:944-951.
3 乐杰.妇产科学.第6版.北京:人民卫生出版社,2003:97-104.
4 Duckitt K,Harrington D.Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking:systematic review of controlled studies.BMJ,2005,330:565.
5 张振,叶荣伟,刘建蒙,等.孕中期血红蛋白水平与妊娠高血压疾病的关系.中国生育健康杂志,2009,20:132-135.
6 Hernandez-Diaz S,Toh S,Cnattingius S.Risk of pre-eclampsia in first and subsequent pregnancies:prospective cohort study.BMJ,2009,338:b2255.
7 Lindheimer MD,Taler SJ,Cunningham FG.Hypertension in pregnancy.J Am Soc Hypertens,2010,4:68-78.
8 万淑梅,余艳红,黄莺莺,等.妊娠期高血压疾病严重并发症的发生规律及其对母儿的影响.中华妇产科杂志,2007,42:510-514.
9 邓庚,蒋卫红,李颖,等.长沙市某区妊娠期高血压疾病的流行状况及相关危险因素分析.中南大学学报(医学版),2011,36:335-339.
10 Bodnar LM,Ness RB,Markovic N,et al.The risk of preeclampsia rises with increasing prepregnancy body mass index.Ann Epidemiol,2005,15:475-482.
11 Fox N,Roman A,Saltzman D,et al.Risk Factors for Preeclampsia in Twin Pregnancies.Am J Perinatol,2014,31:163-166.
12 Bilhartz TD,Bilhartz P.Occupation as a Risk Factor for Hypertensive Disorders of Pregnancy.J Womens Health (Larchmt),2013,22:188a.
13 连伟清,王唯迪,徐梅,等.原发性痛经发病机制及治疗的研究进展.国际妇产科学杂志,2012,39:29-31.
14 Akdemir N,Cinemre H,Bilir C,et al.Increased serum asymmetric dimethylarginine levels in primary dysmenorrhea.Gynecol Obstet Invest,2010,69:153-156.
15 Conde-Agudelo A,Althabe F,Belizan JM,et al.Cigarette smoking during pregnancy and risk of preeclampsia:a systematic review.Am J Obstet Gynecol,1999,181:1026-1035.
16 Engel SM,Scher E,Wallenstein S,et al.Maternal Active and Passive Smoking and Hypertensive Disorders of Pregnancy.Epidemiology,2013,24:379-386.
17 Luo ZC,Julien P,Wei SQ,et al.Plasma cotinine indicates an increased risk of preeclampsia in previous and passive smokers.Am J Obstet Gynecol,2014,210:231-232.