颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis,CVST)是产科少见的危重并发症，好发于产褥期，其发病凶险，临床表现复杂多样，误诊率高，预后不佳，严重威胁母婴安全[1]。随着影像学技术的发展，更多的病例被确诊，治疗方法也在更新。既往的研究表明，D-二聚体是体内血液高凝状态或继发纤溶功能亢进的重要指标[2]，同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是心脑血管疾病的独立危险因素[3]，超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)是炎症反应的敏感指标[4]。D-二聚体、Hcy及hs-CRP在深静脉血栓、肺栓塞中已有较多应用，而与CVST相关的报道较少，可能与多数医院尚未将上述指标作为CVST的常规检测项目有关。本研究检测确诊的产褥期CVST患者血浆D-二聚体、血清Hcy及hs-CRP水平，旨在探讨D-二聚体、Hcy及hs-CRP与产褥期CVST发病及预后的关系。
对象与方法
1.对象：收集2009年10月—2014年4月在河南省商丘市第一人民医院产科及神经内科住院的产褥期CVST患者26例，诊断标准参照2011年美国心脏协会/美国卒中协会制定的CVST诊断与管理指南[5]，均经脑MRI及MRV检查(其中5例行DSA检查)确诊，其中上矢状窦血栓19例，横窦合并乙状窦血栓7例。年龄为19～37岁，平均(27.3±7.5)岁；初产妇21例，经产妇5例；自然分娩12例，剖宫产14例；重度子痫前期7例，子痫3例，合并贫血2例；产前发病9例，产后发病17例；均有头痛症状，伴呕吐22例，昏迷抽搐13例，偏瘫3例。随机抽取同期住院的正常孕产妇30例为对照组，年龄为21～35岁，平均(28.4±7.2)岁；初产妇23例，经产妇7例；自然分娩13例，剖宫产17例。两组均排除慢性高血压、肝肾疾病、内分泌疾病、肿瘤及其他神经系统疾病，并签署知情同意书。
2.方法：产褥期CVST患者分别在发病急性期(发病72 h内)及恢复期(治疗第4周)空腹采取静脉血5 ml，其中2 ml加入3.8%枸橼酸钠试管，3 000 r/min离心10 min，分离血浆；另3 ml置于BD真空采血管，3 000 r/min离心5 min，分离血清。对照组于入院后空腹采取静脉血。采用磁珠法检测血浆D-二聚体水平，仪器为STAGO公司STA全自动血凝仪及配套试剂；采用循环酶法检测血清Hcy水平，采用免疫增强透射比浊法检测血清hs-CRP水平，仪器为日立7170S全自动生化分析仪及德赛诊断系统上海有限公司提供的试剂盒和标准品。
3.正常参考值：血浆D-二聚体正常参考值为0～0.2 mg/L；血清Hcy正常参考值为3～15 μmol/L；hs-CRP正常参考值为0～10 mg/L。
4.统计学方法：应用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以
表示，采用两独立样本t检验。计数资料以频数或频率表示，采用χ2检验。以产褥期CVST发病为因变量(是=1，否=0)，D-二聚体、Hcy、hs-CRP水平为自变量，进行多变量Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.两组D-二聚体、Hcy、hs-CRP检测结果比较：产褥期CVST患者发病急性期血浆D-二聚体、血清Hcy及hs-CRP水平高于恢复期和对照组，差异有统计学意义；恢复期下降至正常范围，与对照组比较，差异无统计学意义，见表1。
表1两组D-二聚体、Hcy、hs-CRP检测结果比较
注：与对照组比较，*P<0.05
2.D-二聚体、Hcy、hs-CRP水平与CVST发病的关系：血浆D-二聚体、血清Hcy及hs-CRP水平升高与产褥期CVST的发病正相关,见表2。
表2产褥期CVST发病的Logistic回归分析
讨论
产褥期易合并CVST，可能与该时期孕产妇特殊的生理状态有关。产褥期血液中凝血因子(Ⅶ～Ⅺ)、纤维蛋白原及胎盘组织分泌的纤溶酶抑制物水平增加，纤溶酶原激活剂水平降低；分娩时产妇大量出汗、出血，使血液黏滞度增加、血流缓慢，均可使血液处于高凝状态，易形成血栓。此外，剖宫产术、高龄产妇、并发感染、产褥期活动量减少、体液补充不足等，均增加CVST发病的可能性。妊娠合并重度子痫前期或子痫时，全血黏度明显增加，血小板激活功能亢进及聚集性增强，使血液处于高凝状态，从而促进血栓形成[6]。本组26例产褥期CVST患者均具有上述高危因素，其中剖宫产术后14例，重度子痫前期7例，子痫3例，合并贫血2例。因此，产褥期因失液导致血液黏滞度增加并处于高凝状态是发生CVST的重要原因。
D-二聚体是纤溶酶作用于交联纤维蛋白形成的一种特异性降解产物，当体内血液处于高凝状态或继发纤溶功能亢进时可特异性升高。在孕产妇特殊的生理状态下，D-二聚体在妊娠期高血压、妊娠期糖尿病及合并心、脑、肾血管病变时均可有不同程度的变化[2]。D-二聚体反映出的特异性并不是指某一种特定具体疾病，而是针对有共同病理特点的一大类疾病。Tarek[7]对21例确诊为CVST的患者进行D-二聚体测定，其中18例患者D-二聚体水平显著升高。Dentali等[8]对2011年以来的相关文献进行系统性分析后发现，D-二聚体可用于CVST的检测，其灵敏度为93.9%，特异度为89.7%。本研究结果显示，产褥期CVST患者在发病急性期血浆D-二聚体水平显著升高，恢复期则降至正常，D-二聚体水平与产褥期CVST的发病呈正相关，表明D-二聚体水平显著升高能够反映患者的纤溶系统已经激活，并提示有CVST存在的可能。恢复期患者血液高凝状态及继发纤溶功能亢进已经消退，故血中D-二聚体水平恢复到正常。
Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，高Hcy血症已被证实是心脑血管疾病的独立危险因素。高Hcy血症可能通过破坏血管内皮、激活血小板、凝血系统、抑制蛋白C等多种途径参与血栓形成。Ehtisham等[9]的研究发现，24例确诊的CVST患者中有11例伴有高Hcy血症，同时提出CVST是一种多因素引发的疾病，Hcy与其他致病因素共同作用导致了CVST的发病。Martinelli等[10]的研究表明，高Hcy血症可导致CVST的风险增加约4倍。本研究产褥期CVST患者在发病急性期血清Hcy水平显著升高，恢复期则降至正常，Hcy水平与产褥期CVST的发病呈正相关，提示产褥期CVST患者存在的高Hcy血症，可能参与了CVST的发病过程，经过积极有效的治疗，血清Hcy水平下降，患者病情好转。
CRP是在某种病理情况下肝脏合成分泌的一种急性期反应蛋白，其水平增高可以反映机体存在炎症反应机制的激活。近年来，炎症反应在静脉血栓或栓塞疾病中的作用逐渐受到人们的重视。CRP可以通过激活机体单核细胞，促进组织分泌组织因子，启动凝血机制。另一方面，CRP还可以促进人体合成凝血因子，加速血栓形成[4]。本研究产褥期CVST患者在发病急性期血清hs-CRP水平显著升高，恢复期降至正常，并与D-二聚体、Hcy水平的变化趋势相一致，与CVST治疗后病情好转有关，提示hs-CRP水平升高对产褥期CVST的早期诊断有一定价值，能够反映患者的病情变化及严重程度。
血浆D-二聚体、血清Hcy及hs-CRP水平是CVST的敏感指标，三者联合检测对于产褥期CVST的早期诊断和预后判断有重要的临床价值。CVST临床表现复杂多样，早期影像学检查可有假阴性结果，致使临床诊断困难。本研究结果提示，对于有CVST临床表现及明确诱因，但早期脑MRI未见明显静脉窦血栓信号者，而血浆D-二聚体、血清Hcy及hs-CRP水平显著升高则提示有血栓的可能，应高度重视，进一步行脑MRV或DSA检查，以明确CVST的诊断。由于本研究样本例数有限，有关D-二聚体、Hcy及hs-CRP水平与CVST发病的关系还有待大样本进一步研究。
参考文献
1 Ruiz-Sandoval JL，Chiquete E,Banuelos-Becerra LJ,et al.Cerebral cenous thrombosis in a Mexican Multicenter Registry of Acute Cerebrovascular Disease：The RENAMEVASC study.J Stroke Cerebrovasc Dis,2012,2l:395-400．
2 牛秀敏,牛海英,门剑龙,等.妊娠期高血压疾病患者外周血血栓前分子标志物水平的变化.中国生育健康杂志,2007,18:21-24.
3 梁胜,高玲.孕妇血清维生素B12、叶酸和同型半胱氨酸水平分析.中国生育健康杂志,2012,23:27-29.
4 胡晓丽,董庆林.血浆Hcy及hs-CRP水平与产后颅内静脉窦血栓的相关性研究.疑难病杂志,2011,10:301-302．
5 Saposnik G,Barinagarrementeria F,Brown RD Jr.Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke,2011,42:1158-1192.
6 周齐,王凤英,张鹏,等.妊娠期及产褥期合并颅内静脉窦血栓患者的临床特点及结局.中华妇产科杂志,2010,45:358-362.
7 Tarek G.Evaluation of plasma D-Dimer assay as a diagnostic nostic biomarker for cerebral venous thrombosis.Egypt J Neurol Psychiat Neurosurg,2010,2:331-336.
8 Dentali F,Squizzato A,Marchesi C,et a1.D-dimer testing in the diagnosis of cerebral vein thrombosis：a systematic review and a meta-analysis of the literature.J Thromb Haemost,2012,10:582-589.
9 Ehtisham A,Sterrl BJ.Cerebral venous thrombosis：a review.Neurologist,2006,12:32-35.
10 Martinelli I,Battaglioli T,Pedotti P,et al.Hyperhomocysteinemia in cerebral vein thrombosis.Blood,2003,102:1363-1366.