口服避孕药添加叶酸：育龄妇女增补叶酸的新途径

国内外大量研究已经证实，妇女孕前和孕早期增补叶酸可有效降低胎儿神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)的复发和初发[1-3]。增补叶酸还可能降低胎儿先天性心脏病[4]、唇腭裂[5]等出生缺陷的风险。因此，各国政府纷纷采取叶酸主食强化、服用叶酸增补剂等方法提高育龄妇女叶酸的摄入量。另外，国际上提出了口服避孕药添加叶酸的叶酸增补新思路，本文对此进行分析和探讨。

一、育龄妇女增补叶酸的重要性

叶酸(folic acid)是一种水溶性B族维生素，化学名为蝶酰单谷氨酸(pteroylglutamic acid)，由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸残基三部分组成。食物中的叶酸化合物(folate)主要以蝶酰多谷氨酸形式存在，必须在小肠上部转化为单谷氨酸形式才能被吸收。叶酸在人体内不能合成，只能从食物中摄取。叶酸增补剂中所含的叶酸化合物是人工合成的生物利用率较高的单谷氨酸。叶酸在人体内以四氢叶酸(tetrahydrofolate,THF)的形式参与DNA的合成、损伤修复、细胞增殖等重要过程。此外，叶酸作为甲基供体，在甲基化过程中起重要的作用。叶酸也是妊娠早期蛋白质合成的基础，并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟，是生物体不可或缺的一种维生素。

自从20世纪90年代初国内外多项随机对照研究显示，妇女孕前和孕早期增补叶酸可以有效降低胎儿NTDs和其他出生缺陷的风险后，美国[6]、加拿大[7]、丹麦[8]、澳大利亚[9]等国先后建议有NTDs生育史的妇女再次怀孕前增补叶酸，预防NTDs的复发，增补剂量不等，包括4 mg、0.8 mg、5 mg；此后，美国又率先提出所有育龄妇女每日增补0.4 mg叶酸降低NTDs初发风险[10]；中国[11]、英国[12]、WHO[13]等国家和组织也都纷纷建议准备怀孕的妇女增补叶酸预防NTDs发生。

二、目前我国育龄妇女增补叶酸的现状

尽管通过摄取叶酸含量丰富的食物在一定程度上有助于改善体内叶酸水平，但是通过食物增补叶酸受地域、饮食习惯及烹调方式等影响较大。叶酸微溶于水，遇光热不稳定、易分解，在食物加工、贮藏过程中易被破坏。造成叶酸的利用率不高；妊娠妇女和胎儿发育对叶酸的需要量增加，单纯从食物中摄入叶酸不能满足需求。此外，由于我国尚未开展叶酸食品强化[14]，目前我国育龄妇女增补叶酸以服用叶酸增补剂为主，包括单纯叶酸片、叶酸和多种复合维生素等。特别地，我国政府自2009年开始在全国开展“增补叶酸预防NTDs项目”重大公共卫生项目(以下简称“项目”)[15]，为全国农村地区准备怀孕的妇女提供免费叶酸增补剂，预防以NTDs为主的出生缺陷。

北京大学生育健康研究所(卫生部生育健康重点实验室)曾在项目实施前的2003—2004年对包括山西省(NTDs高发地区)和江苏省(NTDs低发地区)在内的9个省和自治区的部分城市和农村育龄妇女进行了叶酸知信行和血液叶酸水平调查。项目实施后，于2011—2012年，对山西和江苏省相同地区又进行了调查。对两次调查的结果比较发现，项目实施后两省育龄妇女围受孕期服用叶酸增补剂的比例均比实施前大幅度上升[16]，山西省从15.3%上升至84.6%；江苏省从66.2%上升至92.2%。农村育龄妇女服用率显著升高，山西省妇女由9.2%上升至66.3%；江苏省妇女由70.7%上升至87.7%。服用依从性上来看，从孕前开始服用叶酸增补剂的比例，山西省从项目实施前的30.1%提高至项目实施后的43.1%；江苏省从46.2%上升至47.2%。而农村妇女从孕前开始服用的比例均有不同程度下降，特别是江苏省农村下降明显，由项目实施前的54%下降至项目实施后的39.6%；在山西省农村地区，仅有不到1/4的妇女是从孕前开始服用叶酸增补剂的。可见，虽然叶酸增补剂服用率大幅度提高，但从孕前开始服用的比例仍很低。基于人群为基础的出生缺陷监测资料显示，山西省5县NTDs发生率在增补前就已存在逐步下降趋势；项目实施后，尚未观察到预期的下降程度。

因此，尽管我国推行了免费发放叶酸项目后，叶酸增补率大幅度提高；但是农村地区还存在着服用最佳时间不恰当，农村妇女从孕前开始增补的比例不足40%；NTDs发生率的下降程度尚未达到预期水平等问题。

三、避孕药加叶酸概念的提出

首先，口服避孕药(oral contraceptives,OC)是仅次于女性绝育和宫内节育器(intrauterine device，IUD)的全球使用范围最广的一类避孕方式，特别是在以可逆性和短效避孕方法为主的发达国家和地区，OC使用率达到20%～50%[17]。OC包括速效、短效、长效和紧急避孕药。尽管我国目前OC使用率不及2%[17]，但是我国育龄人口基数庞大，初步估计使用人群约40万左右。短效OC由于具有避孕有效率高，不良反应发生率较低，停药后可恢复受孕，维持月经规律周期，降低某些妇科疾病的发病率等优势，已成为目前世界上应用最广泛、可靠性最高的常规避孕方式之一[18]。

其次，服用OC加叶酸有利于妇女自身的健康。有研究报道，OC可能会影响机体的物质代谢和营养吸收，主要是维生素的代谢，尤其是维生素B1、B2、B12、叶酸等B族维生素。早在20世纪60年代末，研究者就开始研究OC与血清叶酸水平及叶酸代谢的关系[19-21]。研究者通过对服用6～12个月含有低剂量雌激素OC的妇女观察发现，红细胞叶酸水平降低[22]；近年来也有研究发现OC服用者与未服用者叶酸水平相近[23]；OC中激素含量、OC服用时间、营养素增补、饮食习惯、营养状况等也对叶酸水平有影响。研究者对服用OC(含乙炔雌二醇30～35 mcg，屈螺酮3 mg)和未服用OC的妇女研究发现，服用OC 0～12周，服用组和未服用组血清叶酸水平差别不大，但是红细胞叶酸服用组低于未服用组[24]。OC在叶酸水平低下人群中更易导致贫血，以巨细胞贫血常见[25]。因此，妇科专家建议使用OC的妇女应该经常补充维生素，包括药物增补和食物增补等。

第三，服用OC的同时增补叶酸有助于预防后续妊娠时胎儿NTDs的风险。使用OC的妇女大多因为某些医学原因不适宜放置IUD，妇女本人不接受IUD，或者未婚未育妇女。这些妇女大多有生育的要求。一项观察性研究发现，持续服用OC 1年停用后，恢复月经周期的平均时间是32天，在3个月之内自然月经和怀孕的发生率为98.9%[26]。基于世界卫生组织多中心研究给出的建议是，妇女服用OC不影响生育力的恢复，停用OC类避孕药后怀孕等待时间与其他非激素类方法相近[27]。因此，很多妇女在停止服用OC后很快“意外”怀孕。如果此时再服用叶酸，则会错过预防胎儿NTDs的最佳时机。而如果服用添加叶酸成分的OC(folate-containing OC)，由于在服用OC期间同时补充了叶酸，即使妇女在停止服用OC之后“意外”妊娠，体内的叶酸水平会处于较高水平，从而有效降低因为“意外”妊娠增加的胎儿NTDs风险。

四、避孕药加叶酸的效果和安全性

美国食品药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)先后于2010年9月和2010年12月批准了包含孕激素屈螺酮(drospirenone)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol,EE)和左甲叶酸钙(folate levomefolate calcium)成分的口服避孕药，主要适应证包括避孕、治疗月经前焦虑障碍(premenstrual dysphoric disorder)、在要求使用OC避孕的14岁以上女性中治疗中度痤疮及改善叶酸水平、降低服药期间或停药不久后怀孕导致的NTDs风险[28]。

一项多中心随机对照研究显示，美国8个中心262名18～40岁利用添加叶酸的OC避孕的健康妇女与传统不含叶酸的OC组相比，血清叶酸水平升高[(55.8±21.1) nmol/L比(44.5±17.2) nmol/L]，红细胞叶酸水平升高[(1311.9±436.0) nmol/L比(996.7±369.8) nmol/L]，因此，联合服用会显著升高血液叶酸水平[29]。对于日常生活中饮食或单纯增补难以摄入足量的叶酸的育龄妇女，应该考虑其他方式的叶酸增补方式，例如添加叶酸到OC中可以确保足够的叶酸水平[29]。

研究发现，服用含叶酸的口服避孕药即使在停用以后20周仍然可以维持较高的血液叶酸水平，从而对预防NTDs发挥相应的作用[30]。当然在此之后对于叶酸的知晓情况仍旧可以通过产品有关的健康教育来继续提高。另外一个服用含叶酸的口服避孕药的例子就是在两次生育间隔中，既可以控制怀孕间隔，同时叶酸补充对于下次怀孕也是非常有益的[31]。

五、避孕药加叶酸的人群接受性

对于OC的使用者而言有足够的血液叶酸水平对于预防NTDs有重要作用。由于多数人意识到怀孕时候已经在神经管闭合的21～28天之后，因此，提前保持体内高水平的叶酸水平对于预防神经管畸形是非常必要的。对于叶酸的有益作用的宣传资料可以与避孕药的说明放在一起，这样妇女在停用口服避孕药之后能够更加利于接受叶酸服用。例如，欧洲50%以上的妇女孕前都服用过OC，在OC中添加叶酸不仅可以提高孕前增补叶酸的意识，对于预防NTDs也起到非常重要的作用[32]。

叶酸增补的有效性取决于个体增补行动(action)和行为(behavior)，个体增补行为又受到个体知识、态度、决定、可获得性及可行性因素的影响。如果能把决定服用的时间(即孕前就开始)和特殊的情境(即近期怀孕的可能性)联系起来将会是提高叶酸增补有效性的一种最佳组合[32]。因此，研究者建议叶酸增补要贯穿妇女的整个生殖期因为它刚好覆盖了两种情况。另一方面，从服药动机的角度来看，这个建议意味着育龄妇女必须服用至少15～20年的增补剂，而其真正需要的可能仅仅只有不超过其中的2次(每次3个月左右)，尽管这种建议提供了非常强的预防作用，但是育龄妇女如果对未来自己压根没有准备的怀孕缺乏兴趣，这将是一个无法逾越的障碍。在这种情况下，最有效的增补叶酸方法就是对那些对自己的怀孕能完全控制的人——即服用避孕药物的人。该人群的叶酸增补要求她们了解叶酸的重要性，而且当他们考虑怀孕的时候，可以获得叶酸增补剂但是他们并不需要在整个生殖期内都服用叶酸，可以获得如此高水平的个体叶酸增补，与避孕药物的使用和对怀孕的知识密不可分，在荷兰，80%的OC使用者在叶酸水平足够高的情况下才开始怀孕(starting a family)。那么叶酸增加到OC中怎么样提高叶酸的足够摄入呢？叶酸的添加至少需要有两方面的有益作用，一方面是对不可预料的意外怀孕是有益的；另外一方面，停用避孕药物后能够很快怀孕。

对于有生育需求的育龄妇女，停用服OC之后，多长时间能恢复生育力顺利怀孕也是比较关注的问题。研究发现，避孕药停用12个月后的妊娠率为72%～94%[33]；欧洲主动监测研究(European Active Surveillance Study,EURAS)发现，约21%的OC使用者在停药1个周期之后即怀孕，46%的OC使用者在停药后的3个周期之后怀孕，停药1年后总怀孕率为79%[34]。因此，OC内添加叶酸，可以通过提高妇女血液叶酸水平有效降低胎儿NTDs的风险。

在我国，非意愿妊娠导致的人工流产是一个突出的公共卫生问题，每年人工终止妊娠达1 000万例，有的年度甚至达到1 300万～1 400万例[35]。许多妇女不愿或不宜放置IUD，又不采取可靠的避孕措施，致使多次非意愿妊娠和反复人工流产，由此带来感染、流产后并发症、继发不孕等不良后果[36]。如果妇女服用添加叶酸的OC，不但有助于预防非意愿妊娠和由此带来的人工流产，在期望妊娠而停止服用OC后，体内升高的叶酸水平也有助于预防胎儿NTDs。即使将来不再妊娠，添加在OC内的叶酸也有助于补充因终止妊娠失血而增加的叶酸需要量，增进妇女的健康。

综上所述，对于不宜或不愿采取IUD避孕的妇女、暂时不打算生育、同时有避孕要求和停药后立即有生育要求的育龄妇女而言，使用添加叶酸成分的OC可以保证体内有较高水平的叶酸储备，降低胎儿NTDs的风险，同时对妇女自身的健康也是有益的。

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