早产是指妊娠满28周，不满37周(196～258天)分娩，是产科常见的不良妊娠结局之一。早产是导致新生儿发病和死亡的重要原因之一，是导致婴幼儿发生视力、听力损害，神经系统疾病及肺部疾病等并发症和后遗症的重要因素[1-3]。既往研究还表明，自发性早产可增加母亲生育后患心血管疾病的风险，同时也会增加围生儿死亡风险[4]。目前，国内外对早产的影响因素研究主要侧重于孕期临床因素、营养及生活方式等相关因素，而针对孕前因素对早产发生风险的影响鲜有报道[5]。既往已有大量研究表明，心率加快可增加成人心血管疾病发病和死亡风险[6]，而妊娠期作为女性特殊生理时期，对于心脏负荷要求更高，妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等均可增加早产的发生风险[7-9]。孕前心率水平作为反应母体孕前心脏功能的一个常见生理指标，对母体妊娠期健康状况及早产发生风险的影响有待于探究。本研究旨在探讨母体孕前心率水平对早产发生风险的影响，为早期开展妇幼保健及孕前优生健康干预提供科学依据。
对象与方法
一、对象
本研究采用历史性队列研究的方法，以来自全国31个省(自治区、直辖市)的220个县中参加国家免费孕前健康检查(National Free Pre-pregnancy Checkups，NFPC)的计划怀孕女性作为总的基线人群，根据如下入选和排除标准选择本研究的研究对象。入选标准：(1)2010—2012年参加国家免费孕前优生健康检查的15～45岁育龄女性；(2)截至2013年9月30日之前已成功分娩活产儿的参检女性；(3)妊娠满28周以后分娩单胎的参检女性。排除标准：(1)因胎停育、胎死宫内或胎儿畸形引产者及死产者；(2)既往患有心脏疾病的女性；(3)孕前检查的心率信息缺失者。共入选369 507名。具体的入选流程见图1。
图1 研究对象纳入和排除流程图
二、方法
1.孕前健康检查基线调查方法：由经过统一培训的计生工作人员在当地计生服务站或妇幼保健院对半年内有怀孕计划的参检育龄女性进行面对面访问，填写调查问卷。问卷内容包括一般情况(年龄、职业、文化程度)和与优生有关的孕育史、疾病史、家族史、用药情况、生活习惯、饮食营养、职业状况及工作环境、社会心理和人际关系等。在完成问卷调查后，由当地定点医疗机构的医务人员负责体格检查，包括身高、体重、血压及心率等的测量，临床实验室检测包括血常规、空腹血糖、促甲状腺激素(TSH)、血肌酐等检查。
2.妊娠结局随访调查方法：对所有接受孕前健康检查的参检女性，通过电话调查的方式追踪随访其受孕情况。在怀孕12周内进行早孕随访，并于分娩后6周内或其他妊娠结局结束后2周内，由专人负责随访。依据本人口述或《出生医学证明》等资料记录妊娠结局。本研究以参检对象妊娠结局随访自报早产为终点事件。
3.数据的录入和分组：所有数据资料由当地经过统一培训的计生工作人员通过国家免费孕前优生健康检查信息化网络工作平台录入，并直报给国家数据中心，形成并导出全国免费孕前优生健康检查数据库。本研究分析所用数据均来自全国免费孕前健康检查数据库。根据孕前心率水平不同划分为7组，<60、60～69、70～79、80～89、90～99、100～109及≥110次/分组。
4.相关定义：根据研究对象自报信息记录当前吸烟及饮酒的状况。体重指数(BMI)的计算方法为体重(kg)/[身高(m)]2。本研究将曾发生过早产、自然流产、人工流产、死胎死产或分娩过出生缺陷儿的女性定义为有不良孕产史。根据《国家免费孕前优生健康检查临床检验操作指南》将孕前检查采用酶联免疫法(ELISA)测定血清TSH水平<0.44 mU/L或>3.45 mU/L者定义为TSH异常。根据研究对象的最高学历水平将其分为高中以下文化程度、高中及以上文化程度。
5.统计学处理：运用SPSS 19.0软件进行统计学处理，采用单因素方差分析方法比较不同孕前心率亚组的年龄、血压、体重指数(BMI)；采用χ2检验对不同孕前心率亚组吸烟、饮酒情况、不良妊娠结局史、高血压、糖尿病、TSH异常进行比较。采用线性回归的方法将每组的连续型变量取均数放入模型中，得到线性趋势检验的统计量和P值。以是否早产作为因变量(否=0，是=1)，其他相关孕前因素作为协变量，采用多因素非条件Logistic回归模型(α入=0.05，α出=0.10)估计育龄女性孕前心率水平对早产发生风险的影响。在模型中，不同心率水平以哑变量形式进入分析，70～79次/分为参照组。在初级模型中，调整的变量仅包括基线年龄(连续型变量)；在最终模型中，调整的变量包括基线年龄(连续型变量)，BMI(连续型变量)，吸烟状况(现在吸烟=1，现在不吸烟=0)，饮酒(现在饮酒=1，现在不饮酒=0)，TSH筛查是否异常(异常=1，正常=0)，是否患有高血压(是=1，否=0)，是否患有糖尿病(是=1，否=0)，是否有高中及以上文化程度(是=1，否=0)，南方或北方(南方=1，北方=0)。
结 果
一、一般情况
截至2013年9月30日，纳入孕前队列的参检女性共分娩单胎活产婴儿369 507例，其中3 335名参检育龄女性发生早产事件，发生率为0.9%。基线调查时点与研究对象成功受孕时点的时间间隔以研究对象检查日期与末次月经日期的差值计算，该队列人群基线调查时距离成功受孕的时间间隔中位数为3.0个月，四分位数间距为4.0个月。根据参检女性孕前健康检查的不同心率水平将基线人群进行分层，参检女性的一般情况见表1。心率快者年龄相对偏小；心率水平高于70次/分的育龄女性，收缩压和舒张压水平随心率的增加显著增加；心率为70～79次/分组孕前饮酒率、不良孕产史率、高血压检出率、妊娠期糖尿病检出率及TSH异常检出率均最低，上述危险因素比率随心率水平的升高而呈现U型分布的趋势；与心率70～79次/分组相比，心率水平高于80次/分者上述危险因素的比率随心率的增加而呈现升高趋势，而心率水平低于70次/分者上述危险因素的比率随心率的降低而呈现升高趋势。
二、随访结果
孕前队列参检育龄女性各心率水平在随访期间发生早产事件数及心率对早产发生风险的影响，见表2。孕前心率为70～89次/分组早产发生率最低，为0.9%；孕前心率为<60次/分组早产发生率最高，为1.6%；早产的发生率随心率水平的增加而呈现U型分布。
三、孕前心率水平对早产发生风险的影响
调整年龄因素后，与孕前心率为70～79次/分者相比，心率为<60、60～69、90～99、100～109及≥110次/分组发生早产的风险相对较高。调整研究对象的年龄、体重指数、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、TSH异常、不良孕产史及高中以上文化程度后，与孕前心率为70～79次/分者相比，心率为<60、60～69、90～99、100～109及≥110次/分组发生早产的风险仍然相对较高，见表2。
表1 育龄妇女孕前不同心率组的基线特征
注：各组比较，*P<0.05
表2 年龄及多因素调整后不同心率水平育龄女性早产发生风险
注：*调整年龄；#调整年龄、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、TSH异常、不良孕产史、南北方、高中文化程度；△P<0.05
讨 论
早产是围生医学中的一个重要而复杂的妊娠结局，严重影响母婴健康[10]。2012年5月WHO发布《早产儿全球报告》，揭示全球日前每年约有1 500万早产儿出生，同期有超过100万患儿死于早产儿相关并发症。现阶段全球新生儿，70%左右围生期疾病都出现于早产儿中，婴幼儿死亡中75%均被证实与早产相关。早产儿是儿童期中重度残疾的高危人群，仅8%的早产儿可存活，虽然存活但可能遗留下智力障碍和神经系统后遗症，对家庭和社会造成重大负担[11]。因此，积极探索早产病因，预防早产的发生是提高新生儿质量，降低围生期死亡率的重要措施之一。
既往关于早产发病危险因素及原因的研究主要集中在妊娠期[12-13]，而关于孕前母体状态与早产发生风险的相关性鲜有报道。本研究采用队列研究的方法，首次发现育龄女性孕前心率水平与早产的发生风险相关联，孕前队列育龄女性的早产发生比例随孕前心率水平的升高而呈U型分布，研究结果表明仅调整年龄因素和调整体重指数、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、TSH异常、不良孕产史及高中以上文化程度等多个影响妊娠结局的因素后，心率水平与早产的发生风险相关，与孕前心率为70～79次/分者相比，备孕女性孕前心率<70次/分或≥100次/分都会增加发生早产的发生风险：对于孕前心率<70次/分者，孕前心率水平越低其早产发生风险越高；而对于孕前心率≥100次/分者，孕前心率水平越高其早产发生风险也越高。既往心血管流行病学研究显示，心率的增加可提高成人心血管疾病的发病风险，也有研究表明静息心率与血压水平有关，且能预测未来高血压的发病率[14]。妊娠期作为女性的特殊生理时期，对于母体心脏负荷要求更高。本研究孕前不同心率水平亚组的育龄妇女基线特征显示，随着心率水平的不断升高其血压水平也不断升高，其高血压检出率也不断升高。心率增快是交感神经激活的标志，而交感神经过度激活在高血压发生进展中也起着重要的作用。备孕女性孕前心率过快可能因其交感神经的过度激活而增加其孕期发生妊娠期高血压疾病的风险，从而增加其早产的发生风险。此外，心率过缓可能是由于备孕女性本身存在的甲状腺功能低下等疾病所表现出来的症状，且母体甲状腺功能低下与孕期子痫、妊娠期糖尿病及早产的风险均相关[15]。孕前心率水平作为反映受孕母体心脏功能的一个常见且易测量的生理指标，在孕前健康检查中开展心率的测量，关注心率过快或过慢的育龄女性，在孕前给予有针对性的健康干预指导，并且及早发现心率水平异常背后隐匿的疾病或高危因素，将早产的预防关口从孕期前移至孕前，对减少早产的发生将起到积极作用。
本研究是以人群为基础、以孕前为起点的大样本队列研究，危险因素、体格检查信息以及实验室检测样本均是在孕前采集，育龄妇女受孕情况及妊娠结局均由经过统一培训的计生工作人员面对面访问记录所得，资料准确，不存在回忆偏倚，统计学把握度高。此外，本研究也存在一些不足。对于终点事件早产的判断依据为研究对象自报，可能会造成对于早产事件的漏报，从而造成错分偏倚。孕前队列参检育龄女性的心率测量值均为孕前健康检查中的单次偶测心率值，并未对研究对象的心率进行多次重复测量，且缺少其妊娠期不同阶段的心率值，不能全面反映育龄女性个体从孕前到妊娠、分娩的心率变异水平；在基线调查时仅通过心脏疾病史的信息作为心脏病患者的排除依据，缺乏对备孕女性心脏功能的相关检查，可能会纳入部分患有心脏疾病但不自知的女性，从而造成混杂偏倚，对解释心率对早产发生风险的影响存在一定局限性。
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