神经管缺陷(neural tube defects, NTDs)是一类最常见的致死、致残性先天性缺陷，是胚胎发育早期(受孕21～28 d)因神经管闭合不全导致的一组畸形，主要包括无脑、脊柱裂、脑膨出等主要类型[1]。目前关于神经管缺陷类型及其特点的报告绝大多数基于临床报告，而无病理解剖学诊断，因此往往得不到NTDs合并内脏畸形和其他缺陷的信息，也没有脊柱裂进一步分型的资料[2-3]，而这些信息对于NTDs病因的研究具有非常重要的意义。NTDs的病理学解剖诊断，也为完善出生缺陷的监测、提高出生缺陷监测质量提供重要依据[4]。虽然已有很多关于出生缺陷的病理学解剖报告，但是关于NTDs病理学解剖的报告却很少[5-6]，因此NTDs的病理学解剖结果有助于深入认识NTDs的畸形特点和类型分布。在有关NTDs的基因或表观遗传学研究中，往往根据表型选择病例[7-9]。因此，NTDs诊断的可靠与否，将会影响基因或表观遗传学研究新发现的可能性和真实性。本研究通过对95例NTDs患儿进行病理解剖，获得病理解剖诊断结果，并将其与临床报告进行对比，以发现临床报告中存在的问题，为提高临床诊断的准确性和完整性提供参考。
对象与方法
一、对象
本课题组在山西省平定、泽州、昔阳、寿阳、太谷5县建立出生缺陷流行病学研究现场。2011年3月—2013年11月收集以上5县分娩的死胎、死产和产前诊断后引产的NTDs胎儿及早期新生儿死亡的NTDs。常规填写出生缺陷报告卡，其中包括缺陷名称、缺陷种类、孕周等基本信息。本研究经过北京大学医学部伦理学委员会审查批准后实施，对NTDs病例的收集和病理解剖诊断均通过《知情同意》程序后完成。
二、方法
1.病理学诊断方法：由北京大学医学部病理学医师按照尸体解剖常规实施病理解剖，并做出诊断。
2.疾病诊断标准：以国际疾病分类ICD-10为标准。
3.NTDs的分类：将NTDs主要分为4大类，即无脑畸形、脊柱裂、脑膨出、复合型NTDs。前3类都仅涉及NTDs一个类型，称为单发NTDs，而复合型NTDs指并发2种及以上NTDs类型的神经管缺损。将单发脊柱裂依据累及部位分为6类；无脑畸形分为无脑儿和颅脊柱裂。同时将NTDs按照是否合并其他体表和内脏畸形，分为单纯型和合并型(NTDs合并内脏畸形、NTDs合并其他体表畸形、NTDs合并内脏和其他体表畸形)。
4.临床报告：出生缺陷的临床报告由各医院产科医师做出，部分病例附有照片。
5.相关定义：漏报率=(临床报告)漏报畸次/病理解剖报告畸次；一致率=(临床报告与病理解剖报告的)一致畸次/病理解剖报告畸次；多/错报率=(临床报告)多报和错报畸次/临床报告畸次；临床报告畸次=一致畸次+多/错报畸次；病例解剖报告畸次=一致畸次+漏报畸次。
6.统计学处理：采用IBM SPSS Statistics 20.0软件进行统计学分析，计算构成比、NTDs合并其他体表缺陷及内脏缺陷的比例，将病例解剖诊断结果与临床报告结果进行比较。
结 果
一、一般情况
共收集NTDs 95例，孕周13～40周，平均(24.8±6.0)周；体重38～2 408 g，平均(552.9±488.5)g；母亲年龄19～42岁，平均(27.3±6.0)岁。具体各类型NTDs的一般情况分别见表1，69.5%的NTDs在孕28周内，30.5%的NTDs的孕周大于28周；83.1%通过产前诊断发现后引产，无脑畸形产前诊断后引产为88%。
表1 95例NTDs的基本特征[例(%)]
表1续表
注：△母亲年龄记录缺失3例；*出生体重记录缺失1例
二、病理解剖结果
1.NTDs类型及分布：单发和复合型NTDs分别占76.8%(73/95)和23.2%(22/95)。无脑畸形占26.3%(25/95)，无脑和颅脊柱裂分别为9.5%(9/95)和16.8%(16/95)；脑膨出占4.2%(4/95)；脊柱裂占46.3%(44/95)，为NTDs最多的类型，颈段、胸部、胸腰段、腰部、腰骶段、骶尾段分别为1.1%(1/95)、2.1%(2/95)、4.2%(4/95)、10.5%(10/95)、27.4%(26/95)、1.1%(1/95)，累及部位最多的是腰骶段，其次为腰段，颈段和骶尾段最少见。脊柱裂合并无脑畸形、脊柱裂合并脑膨出分别占18.9%(18/95)、4.2%(4/95)。
2.NTDs缺陷合并内脏畸形和其他体表畸形情况：单纯型NTDs占24.2%(23/95)；合并型NTDs占75.8%(72/95)，其中NTDs合并内脏畸形最多[43.2%(41/95)]，其次为NTDs合并内脏和其他体表畸形[22.1%(21/95)]、NTDs合并其他体表畸形[10.5%(10/95)]。
3.NTDs合并其他系统缺陷的种类和分布：除神经系统外，NTDs合并的其他系统缺陷中，累及最多的为肌肉骨骼系统，33例，平均畸次为1.3，多为足外翻或内翻畸形；其次为呼吸系统，15例，主要为肺部的先天性畸形；随后为泌尿系统和五官；见表2。
表2 95例NTDs合并其他系统缺陷的种类和分布
4.病理解剖报告与临床报告比较(表3)：临床报告中，脊柱裂漏报率为13.6%，其中4例无脑合并颈部脊柱裂仅报为无脑，2例显性脊柱裂未记，3例隐性脊柱裂未记录；脑膨出5例错报，其中2例为大头畸形，3例病理解剖诊断为无脑；无脑错报为脑膨出，也是导致其漏报的主要原因；有2例颅脊柱裂(为NTDs的无脑类型)记录为脊柱裂；脑积水的20例中，病理解剖仅发现5例；4例记载有其他体表缺陷，漏报率达87.1%，内脏畸形均无报告。
表3 95例NTDs病理报告与临床报告对比
注：*有2例临床报告记录缺失；**有1例临床报告记录缺失
讨 论
一、NTDs病理解剖诊断特点及类型分布
本次研究脊柱裂比率最高，单发脊柱裂占46.3%，复合型NTDs占23.2%(所有的复合型NTDs均包含脊柱裂)。临床报告与病理解剖对比，有7例脊柱裂被漏报，其中4例为无脑合并颈部脊柱裂，3例为隐性脊柱裂。隐性脊柱裂产前超声诊断比较困难，尤其是无包块或包块不明显的闭合性脊柱裂几乎全部漏诊[10]。有研究认为，通过脊柱矢状切面筛查及MRI和三维超声等技术有助于隐性脊柱裂的诊断[11]。不过，在NTDs流行病学研究中，一般不包括隐性脊柱裂。
神经管缺陷的分类标准有很多，本研究按照ICD-10疾病编码标准进行分类，颅脊柱裂作为一种严重的无脑畸形，其发病原因复杂，故单独分列出来。而脊柱裂的分类按照其累及部分为颈、胸、腰、骶段脊柱裂，也有研究依照病因异质性按胸椎(T)/腰椎(L)水平划分为高位和低位脊柱裂[12]。本研究低位脊柱裂(腰部、腰骶尾部脊柱裂)约占单纯性脊柱裂的81.0%。
二、监测时段对出生缺陷监测结果的影响
目前，中国多数省份把出生缺陷的监测对象限定为孕28周～产后7 d的围产儿(包括活产、死胎、死产)。这种监测方法很大程度上低估了NTDs的出生患病率。之前已有基于围产儿监测的研究表明，28周后监测到的NTDs占总构成比的40%左右，而按此监测时段得到的患病率被低估66%[13]。本研究显示，只有30.5%的NTDs的孕周大于28周，而余NTDs的孕周均在13～28周，占69.5%，与之前的研究基本一致[4,13]。本研究83.1%通过产前诊断发现，说明产前诊断可以更早的发现NTDs的病例。
三、病理解剖在出生缺陷监测和病因学研究中的意义
本研究65.3%合并有内脏畸形，提示在县级医疗机构，患NTDs的胎儿中，很大一部分内脏畸形不能被发现。临床病理解剖检查是提高胎儿畸形检出率及明确死胎病因的有效手段，与临床报告联合应用，诊断价值更大[14]。
有研究认为，NTDs可能与先天性心脏病等其他畸形有着共同的遗传病因[15]；也有研究表明，某些环境致畸因子如有机溶剂的暴露，也会导致唇裂、尿道下裂等复合出生缺陷的结局[16]。而在中国出生缺陷监测报告的统计标准中，往往将复合型NTDs归为某一单一畸形统计，如将无脑畸形合并脊柱裂、无脑合并脑膨出或无脑合并脑积水仅计为无脑。尽管在病因不明的情况下，按表型分类多常见，但鉴于NTDs的合并类型与单纯NTDs可能存在病因的异质性，虽然在统计分析时可将合并型NTDs归为某单一NTDs类型，但临床报告时应将所有缺陷进行记录。因此，通过病理解剖获得NTDs的具体亚型及其合并其他体表和内脏畸形的资料，对于NTDs的病因学研究，尤其遗传学研究有着重要的意义。
四、关于先天性脑积水的诊断和报告
先天性脑积水作为神经系统的常见畸形，是以脑室系统扩大伴以脑脊液梗阻为特征的先天性畸形。产前B超检查可发现颅骨径增大，侧脑室扩大。出生后通过肉眼观察也可做出初步诊断；脑部X线平片、B超、CT检查可进一步确诊。本研究临床报告脑积水20例，而在病理解剖报告中仅5例，可能主要有以下2个方面的原因：(1)由于轻微脑室扩张表现为头颅正常，体表观察和病例解剖中不宜发现；(2)虽然B超对脑积水的诊断率较高，但在20孕周以前侧脑室可有暂时性失调现象，发现脑室扩张不一定有临床意义[17]。所以对于脑积水的诊断，尤其是轻度脑积水的胎儿，需要多次复查对比，并结合脑部CT检查、染色体等其他辅助诊断结果综合考虑。
五、临床报告中存在的主要问题
目前，临床观察与体检是发现出生缺陷可疑病例及结合B超诊断结果进行监测报告的主要手段和依据。理论上来讲，对新生儿进行系统的体格检查，能够发现绝大多数的体表畸形，但本次研究NTDs以外的其他体表畸形有31畸次，仅4畸次被报告；未报告的主要为耳位过低、马蹄外翻和内翻畸形，内脏畸形更无报告。其原因主要有3个方面：(1)虽然在临床出生缺陷的体格检查中，明确要求按从头到脚、从前到后逐个部位器官进行检查，把所有发现的畸形记录下来。但在实际工作中往往难以按照要求做到，所以出现微小畸形被漏报的情况。(2)多数临床报告直接依据产前B超诊断结果，然后再体检核实。一些非致命性的小缺陷因受各种因素的影响，很少能在产前通过B超获得诊断，小耳畸形诊断率仅为1.6%，外耳其他畸形为1.9%，马蹄内翻足为3.5%[18]。所以依据B超诊断结果直接进行出生缺陷的临床报告，这些微小体表畸形很容易被忽视。(3)明显的内脏畸形往往可以通过对新生儿系统体检发现异常临床表现。但对于引产、死胎、死产或早期新生儿死亡的NTDs，由于NTDs诊断已经明确，临床医生往往不再去探究除NTDs之外是否还有其他缺陷。
在以往出生缺陷监测报告的质量评估中，多统计和关注重大出生缺陷的漏报率，往往忽视微小体表畸形的漏报。此外，质控的内容也多依据《围产儿数季报表》和《出生缺陷登记卡》进行质量检查和漏报调查[19]，或者以调查核实的方式进行[19]，很少依据病理解剖和临床报告的对比结果来进行质量评估。这使得微小体表畸形的漏报长期得到忽视。所以，规范出生缺陷临床筛查和诊断的工作流程，并加强出生缺陷各种畸形记录和报告的意识，有助于提高出生缺陷临床报告的准确性和完整性。本研究显示，NTDs临床报告的准确性和完整性存在不足，建议对死胎、死产、产前诊断引产及新生儿死亡的NTDs开展病理解剖；同时，针对NTDs的遗传病因学研究，建议采用病理解剖学诊断结果。
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