妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是一种妊娠期特有的常见并发症，在中国孕产妇死因顺位中高居第2位[1]，对围产儿健康也有严重的影响[2]。HDCP的病因尚未明确，近年来研究表明，孕期血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平与HDCP发病关系密切。国内有报告指出孕中期Hb水平与HDCP的发病率呈“U型”关系[3]，另外有报告指出孕晚期贫血的妇女HDCP的发病率高于非贫血妇女[4]。目前有关孕早期Hb水平与HDCP发病关系研究较少。另一方面，孕期Hb水平的变化反应了孕妇血流状况、营养状况等诸多情况[5]，这对HDCP发生都有潜在影响，但目前有关孕期Hb变化与HDCP发病关系方面的研究较少。本文基于大样本的前瞻性队列研究，在孕早期和孕中期分别检测孕妇的Hb水平，并随访至孕妇分娩或终止妊娠，探讨孕妇孕早期Hb水平、孕期Hb水平变化与HDCP发病风险的关系。
对象与方法
一、对象
北京大学生育健康研究所于2006年5月—2009年4月在河北5个县(香河、丰润、乐亭、满城和元氏)开展的“孕期营养项目”监测人群，该项目通过随机对照试验的方法，比较孕期增补叶酸、叶酸加铁、复合微量营养素对于妊娠结局的影响[6]，纳入标准：(1)初产妇；(2)年龄20周岁以上；(3)无中度或重度贫血(Hb≥100 g/L)；(4)参加项目时未接受针对贫血的治疗。项目共纳入18 775例孕妇，孕12周前11 532例募集进入队列。剔除迁走(28例)、失访(33例)、死亡(2例)、在孕20周前自然流产或引产(548例)、有原发性高血压(109例)、孕妇无血压测量数据(285例)等情况，共10 527例纳入研究。
二、方法
1.观察指标：研究开始前，在河北省5个县进行宣传，并发放日历用于育龄期妇女的月经监测。符合纳入标准的妇女均可参加项目，在入组时建立《围产保健册》，该手册内容包括孕产妇一般情况、初次产检记录、孕期检查记录、产时记录、产后检查记录等。所有记录均由工作人员填写，并录入生育健康电子监测系统。一般情况包含孕妇年龄、民族、文化程度、职业、身高、体重等信息。
2.Hb的测定：在孕早期(≤12周)和孕中期(孕24～28周)，医务人员按照操作说明书，利用统一配发的便携式血红蛋白检测仪(HemoCue B System)对孕妇进行Hb检测。根据孕早期孕妇Hb水平将孕妇分为3组：低Hb组(100～109 g/L)、正常Hb组(110～129 g/L)、高Hb组(≥130 g/L)。参考既往研究[3]，进一步将孕早期Hb水平划分为5个组(100～109 g/L，110～119 g/L，120～129 g/L，130～139 g/L，≥140 g/L)，比较各组HDCP的发病率。
3.血压测量：在孕期孕妇定期接受血压测量，在产前和产时诊断中，医生给出妊娠期高血压的诊断意见，并录入调查表格。参考《妇产科学(第7版)》[7]关于HDCP的诊断与分类标准，由于本研究主要关注点为妊娠诱发的高血压，将HDCP定义为孕20周前血压正常，孕20周后首次出现高血压(血压≥140/90 mmHg)。
4.统计学处理：采用SPSS 17.0软件分析数据，3组间计量资料(年龄、BMI)的比较采用单因素方差分析，计数资料(职业、文化程度、孕期服用营养素)采用卡方检验。关联强度用相对危险度(odds ratio， OR)及95%可信区间(confidence interval， CI)表示；采用非条件Logistic回归控制潜在混杂因素的影响，采用进入法(enter)筛选变量。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、基本情况
共纳入10 527例孕妇，低Hb组370例、正常Hb组6 598例、高Hb组3 559例，3组年龄、BMI、职业的分布比较，差异有统计学意义；文化程度、孕期服用营养素的分布比较，差异无统计学意义，见表1。
表1 孕早期不同Hb水平的孕妇基本情况比较
注：3组比较，*P<0.05
二、孕早期Hb水平与HDCP发病的关系
HDCP的发生率为6.2%(651/10 527)。低Hb组HDCP的发病率高于正常Hb组，调整后的OR值为1.31(95% CI：0.87～1.96)，差异无统计学意义。高Hb组HDCP的发病率高于正常Hb组，调整后的OR值为1.16(95% CI：0.98～1.37)，差异无统计学意义，见表2。
孕早期Hb水平≥140 g/L的孕妇HDCP发病风险显著高于孕早期Hb水平为110～119 g/L的孕妇(调整后的OR=1.41，95% CI：1.05～1.90)，差异有统计学意义，见表3。
表2 孕早期Hb水平(分3组)与HDCP发病的关系
注：参照组为正常Hb组，调整因素包括年龄、BMI、职业
表3 孕早期Hb水平(分5组)与HDCP发病的关系
注：参照组为110～119 g/L，调整因素包括年龄、BMI、职业
三、孕期Hb水平变化与HDCP发病的关系
孕早期低Hb组中，与孕中期Hb<110 g/L的孕妇相比，孕中期Hb≥130 g/L的孕妇HDCP发病风险上升(调整后OR=5.36，95% CI：1.11～25.81)，差异有统计学意义。孕早期正常Hb组中，与孕中期Hb水平为110～129 g/L的孕妇相比，孕中期Hb <110 g/L的孕妇HDCP发病风险上升(调整后OR=1.68，95% CI：1.11～2.54)，差异有统计学意义。孕早期高Hb组中，与孕中期Hb≥130 g/L的孕妇相比，孕中期Hb水平下降到110～129 g/L和110 g/L及以下的孕妇HDCP发病风险均上升，差异无统计学意义，见表4。
表4 孕期Hb水平变化与HDCP发病的关系
注：孕中期缺失208例；多因素分析中，调整因素包括年龄、BMI、职业、文化程度
讨 论
HDCP的病因尚未完全清楚，既往研究提示，HDCP的发病与孕妇的营养状况、氧化应激状态、胎盘的血流情况等因素密切相关[7]，孕妇的Hb水平一方面能够反映孕妇的营养状况[5]，另一方面，可以体现孕妇体内的血液黏滞度等状况[8]。相关研究者针对孕中、晚期的Hb水平与HDCP发病的关系做了大量研究，但有关孕早期Hb水平、孕期Hb变化与HDCP发病的关系研究尚少。本研究在孕早期和孕中期对孕妇的Hb水平进行了检测，之后对HDCP的发病情况进行了随访。结果显示，孕早期Hb水平与HDCP发病风险呈U型关系，孕期Hb水平发生了越级性变化时，HDCP的发病风险上升。
本研究孕早期Hb水平高于或低于正常值时，孕妇HDCP发病率较高。将孕早期Hb水平划分为5组以后，Hb水平与HDCP发病风险明显呈U型关系。既往研究主要集中在孕中期和孕晚期Hb水平与HDCP发病的关系。江苏、浙江等地进行的一项大型队列研究显示，孕中期孕妇Hb水平与HDCP发生呈U型关系[3]。国内外多项研究指出，孕晚期贫血[9]和高水平Hb[10]均可能导致HDCP发病风险增加。本次研究显示，大部分的孕妇孕中期的Hb水平仍然保持着孕早期的水平，这说明本次研究的结果与既往研究并不矛盾，孕早期Hb水平与HDCP发病风险呈U型关联。HDCP的发生与胎盘的缺血缺氧有关[7]，贫血可能导致胎盘的血氧供应不足，同时也反映了孕妇的整体营养状况，所以，孕早期贫血有可能增加HDCP的发病风险。另一方面，HDCP的发生与血容量扩充不良有关系，高水平的Hb可能导致血液的黏滞度上升[11]，这可能是导致HDCP的基础条件。
本研究显示，孕早期低Hb组的孕妇孕中期Hb上升到130 g/L以上时，HDCP发病率显著上升，邓文秋[12]曾选取孕早期Hb平均值为100 g/L的孕妇进行研究，结果显示，与正常孕妇相比，HDCP孕妇孕中期Hb水平相对较高，该研究运用的是Hb水平的平均值，其研究结果和本研究的低Hb组结果相符合。另一方面，孕早期正常Hb组的孕妇孕中期Hb下降到110 g/L以下时，HDCP发病风险显著上升。可以看出，孕期Hb水平发生了“越级”性变化的孕妇HDCP的发病率上升。孕妇身体对于Hb水平有相应的适应能力，当Hb水平剧烈变化时，对于胎盘血氧供给、血液黏滞度等有较大影响，进而增加HDCP的发病风险[13]。
本研究具有以下优势，一是以人群为基础的前瞻性队列研究，有效的避免了采用医院病例的选择偏倚和信息偏倚，二是所有的Hb检测均有统一的操作标准和统一配发的仪器，三是样本量较大，收集信息全面，可以控制相应的混杂因素。本次研究存在局限主要是纳入的孕妇均为无贫血或轻度贫血的孕妇，不能得出中、重度贫血的孕妇HDCP的发生情况。本次研究提示，将孕妇的Hb保持在正常水平，并在孕期保持Hb水平的稳定，对于降低HDCP的发病风险具有重要意义。
参考文献
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