人初乳中的生物活性物质对新生儿生长发育的影响

人初乳(colostrum)与常乳相比，除了含有相同的常规成分(蛋白质、碳水化合物、矿物质、维生素等)外，还含有大量的生物活性物质，主要包括免疫球蛋白(特别是分泌型IgA含量很高，达10 g/L)、乳铁蛋白(lactoferrin，LF)、瘦素(leptin)、胃饥饿素(ghrelin)及表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)和胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF)等，这些生物活性物质对婴幼儿的生长发育有重要的生理功能，如抗感染、抗肿瘤、免疫调节等，尤其在新生儿胃肠道的保护方面具有重要作用。

一、初乳的免疫调节作用

1.初乳中的免疫球蛋白：免疫球蛋白是一类具有增强抗感染、免疫功能的活性蛋白质，是人类尤其是婴儿健康所需的生理活性物质。根据重链稳定区氨基酸序列的不同，可将免疫球蛋白分为5大类，分别为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。免疫球蛋白是人初乳中最受关注的免疫因子。其中初乳中分泌型IgA(SlgA)含量最丰富，可达10 g/L，5 d后其浓度下降到不足1 g/L[1]，故初乳中的浓度明显高于成熟乳。SlgA是构成局部免疫机制的重要环节。免疫球蛋白具有多种生物活性功能，最主要的是能与侵入人体的细菌、病毒等抗原，进行特异性的结合而凝集，固定细菌和中和病毒，预防疾病如轮状病毒、大肠杆菌、沙门氏菌等[2]。母乳喂养的婴儿之所以不易患腹泻等感染性疾病，主要因母初乳中富含多种免疫因子，特别是SIgA含量丰富，SIgA有保护肠黏膜和与多种微生物结合的作用，因而能防止腹泻等疾病的发生。初乳中IgA浓度是50 g/L(一个成年人血清中浓度是2.5 g/L)，产后4 d其浓度就迅速下降到成人血清水平[3]。Tanriverdi等[4]研究发现，人初乳中含有针对幽门螺杆菌的特异性IgA抗体，因而能有效的避免幽门螺杆菌导致的胃肠黏膜屏障的破坏，从而保护新生儿抵抗多种肠道微生物的侵袭。Dallas等[5]发现，初乳中的SlgA能结合艰难梭菌素A，避免新生儿患与艰难梭菌有关的疾病。母乳特别是初乳喂养儿，其肠道内大肠杆菌感染的发病率较低。国外有研究[6]也证实了初乳喂养的婴儿，腹泻、眼、耳和呼吸道感染及一些过敏性疾病的发病率明显降低，因初乳中IgA浓度明显高于常乳，其对新生儿脆弱的胃肠道具有保护作用。

2.初乳中的乳铁蛋白：LF在乳汁中，尤其是初乳中的含量较高。初乳中LF的浓度为6～8 g/L，而常乳中的含量为2～4 g/L。除了乳房组织能分泌外，乳铁蛋白还广泛存在于泪液、唾液等外分泌液或中性粒细胞、血液中。LF是一个大约由700个氨基酸构成、分子量约为80 kD的单体糖蛋白。LF具有许多独特的生物学功能，包括主要具有广谱抗菌效果；具有结合并转运铁的能力，能增加铁的吸收提高其生物利用率；对人体肠道菌群具有改善作用、促进肠道菌群的平衡；免疫调节作用；抗氧化作用；作为生长因子、抗感染、抗病毒、抗癌作用等[7]。LF对革兰阴性和阳性菌均有杀伤作用，特别是对具有耐药性的细菌——金黄色葡萄球菌、李斯特菌、结核分枝杆菌等均有一定的抗感染性[8]。LF有抗病毒活性，对单纯疱疹病毒、乙肝病毒、人类巨细胞病毒及人类免疫缺陷病毒(HIV)有一定的杀伤作用[9]。嗜中性白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞表面存在乳铁蛋白受体。LF能够与单核白细胞、嗜中性白细胞、淋巴细胞或巨噬细胞结合，促进中性白细胞或巨噬细胞的杀菌和吞噬作用，增强自然杀伤细胞的杀伤能力，从而发挥许多免疫功能[10]。LF可以通过诱导体液免疫反应，对免疫系统各方面产生影响；影响T细胞和B细胞成熟；影响淋巴细胞增生；调节单核细胞和巨噬细胞系统中铁水平；其他免疫功能[11]。LF能通过抗病毒、抗细菌、抗真菌及免疫调节等多种途径保证新生儿不受感染。

二、初乳的促生长作用

1.生长因子：初乳除了免疫调节作用外，还有组织修复、加速伤口愈合和促生长作用。人初乳中含有比常乳和牛初乳更全面和丰富的生长因子。研究发现，初乳比过渡乳或成熟乳含有更高浓度的生长因子和激素水平[12]。细胞只有在多种生长因子的协同作用下才能完成完整的细胞周期，进行分裂增殖。而常乳和牛初乳中只含有单一类型的生长因子。初乳的这种全面促生长作用是不可代替的。此外，初乳中的生长因子在pH值较低时仍具有较高的活性，且人乳中含有一种胰酶抑制剂。因此，胃肠道中这类生长因子可对抗胃酸和消化液，从而保持其活性，作用于胃肠道上皮细胞及间充质细胞促进其增殖。初乳对新生儿胃肠道的生长发育以及损伤修复有非常重要的作用。研究显示，初乳是2类主要的生长因子——胰岛素样生长因子(IGF)和转化生长因子(TGF)唯一的自然来源[13]。生长因子对新生儿有促进生长发育作用。(1)胰岛素样生长因子(IGF)。IGF是初乳中发现的含量最多的生长因子，作为一种自分泌和旁分泌的激素，能增强细胞对葡萄糖的吸收，诱导蛋白、DNA、RAN和脂质的合成，刺激氨基酸循环，促进机体生长发育，使新生儿尽快适应外界环境。IGF主要由IGF-I和IGF-II两种热稳定蛋白组成。IGF-I的含量在开始泌乳的前4 d快速下降，由(25.9±2.7)μg/L下降到(5.6±1.3)μg/L，第1天含量显著高于第7天，差异有统计学意义[14]。IGF-I是神经生长、发育、修复过程中的一种重要生长因子，可有效地促进处于分化期的细胞增殖，对于成熟细胞则有促生长作用。IGF-I有促进合成代谢，减缓分解代谢和加快创伤修复的特点，其可参与细胞分化、增殖、组织修复和合成代谢。此外，初乳中的IGF-I有助于机体构建瘦肌肉组织燃烧脂肪。IGF-I与其他生长因子一起几乎对机体所有的细胞的再生都有促进作用[15]。(2)转化生长因子(TGF)。TGF在初乳中的浓度是逐渐减低的，出生后10 h浓度降为原来的50%，21～30 h降为原来的14%，30～80 h后保持不变的浓度。TGF最主要的作用是促进骨和软骨组织的形成和修复，对细胞生长、分化和免疫功能均具有重要的调节作用。可分为α、β两个型。TGF-α和β均可参与正常细胞的生长、分化，如细胞分化，胚胎的发育，组织修复等。目前有关TGF-α的研究较少、对于TGF-β的报道则较多。TGF-β是一类广泛存在、具有多种生物学功能的生长因子，对多种细胞都有着广泛的生物学效应，如调节细胞的生长、分化、凋亡等。有研究显示，TGF-β对乳腺中SlgA的产生可能起到一个正向调节作用[16]。TGF-β可明显增加马骨髓基质细胞的增殖速度，促进间质细胞增生,加速伤口愈合和组织修复。(3)其他生长因子。人初乳中含有大量的肝细胞生长因子(HGF)，人初乳中HGF的浓度为200 μg/L，而常乳中的浓度为30～50 μg/L[17]。国外有人做了HGF对新生儿生长发育影响的研究，人初乳中含有大量HGF，HGF可促进新生儿小肠细胞的生长，是新生儿出生后调节小肠生长的一个重要的生长因子[18]。表皮生长因子(EGF)能帮助调理乳腺和肠道上皮细胞的生长发育，增加小肠DNA含量及肠黏膜受体数量，明显增加胃、小肠和胰的重量，促进肠道上皮细胞的分化、增殖，提高新生儿的消化功能，加快肠道的成熟[19]。

2.瘦素：初乳中的瘦素对新生儿不同器官的发育和新生儿产后生长有重要作用。瘦素(Leptin)是由脂肪细胞分泌的一类激素，除了脂肪细胞外，胃、胎盘、肌肉骨骼和乳腺上皮细胞也能产生瘦素[20]。研究发现，初乳中瘦素比成熟乳浓度高，差异有显著性意义[21]。足月儿在哺乳的第3天母乳中的瘦素浓度为(0.65±0.67)ng/ml，而在哺乳的第28天,浓度为(0.50±0.50)ng/ml[22]。瘦素编码基因为OB，缺失OB基因的大鼠，食欲旺盛，体重明显增加，导致病态肥胖[23]。乳汁中瘦素的浓度与母亲血浆中瘦素的水平、母亲的肥胖程度成正相关[24]。瘦素(Leptin)具有广泛的生物学效应，主要是参与食物摄取和能量利用的调节。此外，瘦素在促进血管生成、调节骨代谢、促进血细胞分化、促生长和脑发育方面发挥重要作用[25]。Bouloumié等[26]提出瘦素是一种促血管新生因子,瘦素可与血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF-2)协同作用，共同促进血管新生[27]。此外，瘦素作为炎性介质之一也可以调节机体免疫和炎症反应过程。综上可见，瘦素对新生儿的生长发育有重要作用。

3.胃饥饿素：初乳、过渡乳和成熟乳中都含有胃饥饿素，且浓度呈上升趋势。胃饥饿素在初乳、过渡乳和成熟乳中的浓度分别为(70.3±18.0)pg/ml,(83.8±18.0)pg/ml和(97.3±13.0)pg/ml[28]。胃饥饿素不仅参与机体对营养物质和能量的摄取和利用，而且还参与了骨组织形成的调节[29]，因此胃饥饿素对新生儿的生长发育可能发挥重要的作用。胃饥饿素(Ghrelin)亦称为生长素，最早是在胃内发现的，在中枢神经系统、肾脏、心脏、甲状旁腺、小肠和胎盘也能产生[30]，是一种生长激素释放肽，对体内生长激素(GH)释放，生长激素-胰岛素样生长因子生长轴(GH-IGF)及能量平衡具有调节作用，不仅能够直接增加GH的量，还具有促进生长和促生长轴发挥作用，还能提高食欲增加进食量，增加机体对能量及营养物质的摄取[31]。由于胃饥饿素在初乳、过渡乳和成熟乳中的浓度呈上升趋势，对新生儿的促生长作用也是逐渐增强的。

综上所述，初乳中含有新生儿生长发育所需的全部物质，是最适合新生儿营养需求的天然食物。初乳能适应新生儿独特的生理特点，如胃肠道发育还不够完善，肾脏能力有限，吸允吞咽协调差等特征，初乳中的微量元素如锌、铁的形式更易吸收，脂肪、乳糖和能量较成熟乳(分娩两周后的乳汁)低，更便于新生儿吸收；初乳还有通便的作用，可以清理新生儿的肠道和胎便；初乳中所含大量的生物活性物质，有免疫促生长作用，在新生儿的生长发育(尤其在新生儿的胃肠道保护和促进胃肠发育方面)和免疫调节方面发挥了重要作用。应大力提倡母乳喂养，特别是生命初期的初乳喂养。

参考文献

1　孙荣惜,叶世鸣,陆勤.初乳中活性营养成分分析.江苏医药,1996,22:1-3.

2　向智男,聂凌鸿,曹劲松,等.免疫球蛋白的开发及其在食品中的应用研究.现代食品科技,2005,21:180-183.

3　Strober W,James S,Terr I,et al.Basic and clinical immunology.7th ed.East Norwalk:Connecticut,Appleton & Lange,1991:175-186.

4　Tanriverdi HA,Acun C,Ustundag G,et al.Investigation of human colostrum Helicobacter pylori IgA content in lactating women.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2006,124:58-60.

5　Dallas SD,Rolfe RD.Binding of Clostridium difficile toxin A to human milk secretory component.J Med Microbiol,1998,47:879-888.

6　Uruakpa FO,Ismond MAH,Akobundu ENT,et al.Colostrum and its benefits:a review.Nutr Res,2002,22:755-767.

7　Ikeda M,Nozaki A,Suqiyama K,et al.Characterization of antiviral activity of lactoferrin Agains thepatitis C virus infection in human cultured cells.Virus Research,2000,66:51-63.

8　García-Montoya IA,Cendón TS,Arévalo-Galleqos S,et al.Lactoferrin a multiple bioactive protein:An overview.Biochim Biophys Acta,2012,1820:226-236.

9　Marr AK,Jenssen H,Moniri MR,et al.Bovine lactoferrin and lactoferricin interfere with intracellular trafficking of Herpes simplex virus-1.Biochimie,2009,91:160-164.

10　Shau H,Kim A,Golub SH.Modulation of natural killer and lymphokine -activated killer cell cytotoxicity by lactoferrin.Leukocyte Biol,1992,51:343-349.

11　Duncan RL,Mcarthur WP.Lactoferrin-mediated modulation of monomuclear cellactivities.I.Supression of themurine invitro primary antibody response.Cell Immunol,1981,63:308- 320.

12　Alberti-Fidanza A,Burini G,Perriello G.Total antioxidant capacity of colostrum,and transitional and mature human milk.J Matern Fetal Neonatal Med,2002,11:275-279.

13　Wilson J.Immune system breakthrough:Colostrum.J Longevity Res,1997,3:7-10.

14　秦宜德,罗欣,黄登莲,等.初乳中酶活性及生物活性因子含量的动态变化及其意义.中华妇产科杂志,2004,39:449-452.

15　Tollefsen SE,Lajara R,McCusker RH,et al.Insulin-like growth factors in muscle development.J Biol Chem,1989,264:13810-13817.

16　Tokuyama Y,Tokuyama H.Purification and identification of TGF-beta 2-related growth factor from bovinecolostrum.J Dairy Res,1993,60:99-109.

17　庞广昌.初乳中生物活性物质的开发与应用.食品科学,2007,28:575-585.

18　Yamada Y,Satio S,Morikawa H.Hepatocyte growth-factor in human breast milk.Am J Reprod Immunol,1998,40:112-120.

19　Beuchat LR，Clavero MR，Jaquette CB.Effect of Nisin and Temperature Nurvival Nurvival Growh,and Enterotoxin Roduction.Appl Eniir Microbial,1997,63:1953-1958.

20　Smith-Kirwin SM,O’Connor DM,De Johnston J,et al.Leptin expression in human mammary epithelialcells and breast milk.J Clin Endocrinol Metab,1998,83:1810-1813.

21　Eliers E ,Ziska T ,Harder T，et al.Leptin determination in colostrum and early human milk from mothers of preterm and term infants.Early Hum Dev,2011,87 :415-419.

22　Bielicki J,Huch R, von Mandach U.Time-course of leptin levels in term and preterm human milk.Eur J Endocrinol,2004,151:271-276.

23　Uysal FK,Onal EE,Aral YZ,et al.Breast milk leptin:its relationship to maternal and infant adiposity.Clinical Nutrition,2002,21:157-160.

24　Miralles O,Sanchez J,Palou A,et al.A physiological role of breast milk leptin in body weight control in developing infants.Obesity(Silver Spring),2006,14:1371-1377.

25　Locke R.Preventingobesity:the breast milk-leptin connection.Acta Paediatr,2002,91:891-896.

26　Bouloumié A,Drexler HC,Lafontan M,et al.Leptin,the product of ob gene,promotes angiogenesis.CircRes,1998,83:1059-1066.

27　孙淑娟.瘦素调控血管新生机理的研究．北京:中国协和医科大学,2006:13-14.

28　Suleyman A ,Suna A ,Yusuf O,et al.Ghrelin is present in human colostrum,transitional and mature milk.Peptides,2006,27:878-882.

29　Fukushima N,Hanada R,Teranishi H,et al.Ghrelin directly regulates bone formation.J Bone Miner Res ,2005,20:790-798.

30　Cortelazzi D,Cappiello V,Morpurgo PS,et al.Circulating levels of ghrelin in human fetuses.Eur J Endocrinol,2003,149:111-116.

31　Delgado-Rubin A，Chowen JA，Argente J,et al.Growth hormone-releasing peptide 6 protection of hypothalamic neurons from glutamate excitotoxicity is caspase independent and not mediated by insulin-like growth factor I.Eur J Neurosci,2009,29:2115-2124.