我国遗传性肾脏疾病的基因诊断现状

遗传性肾脏疾病(inherited kidney diseases)指与遗传因素相关的肾脏疾病，据估计在全部肾脏疾病中，10%～15%可能因遗传性疾病或因素所致。大多数遗传性肾脏疾病的预后很差，多进展至终末期肾病(end stage renal disease)，最终需要透析治疗和肾移植。相当多类型的遗传性肾脏疾病的进展非常迅速，患者甚至在婴儿及儿童期即需要透析治疗。根据我国部分住院儿童的回顾性统计资料，儿童慢性肾衰竭占泌尿系疾病的构成比逐年增加，2002年比1990年增长4.3倍，其中遗传性肾脏疾病所占比例高达30%左右[1]。因为有一些遗传性肾脏疾病目前尚没有被认识或不能明确诊断，估计遗传性肾脏疾病所占的真实比例应该更高。

一、遗传性肾脏疾病的分类

近年来，随着医学的进步和分子生物学技术的发展，越来越多的遗传性肾脏疾病被了解和认识。遗传性肾脏疾病种类繁多，累及的突变基因各异，遗传方式不一。迄今关于遗传性肾脏疾病的分类没有统一的认识，不过可以从两方面考虑分类：(1)遵循遗传性疾病的分类方法将遗传性肾脏疾病分为染色体病、单基因病、多基因病、线粒体病和体细胞遗传病；(2)按照肾脏异常的位置和特征、同时结合遗传学特点进行分类。

目前，国内外多主张将遗传性肾脏疾病分为以下几类。(1)遗传性肾结构病变：肾囊性病变如多囊肾(包括常染色体显性遗传型多囊肾和常染色体隐性遗传型多囊肾)、肾单位肾痨，原发性膀胱输尿管返流等；(2)遗传性肾小球疾病：以血尿为主者包括Alport综合征、薄基底膜肾病等，以蛋白尿为主者包括多种遗传性肾病综合征；(3)遗传性肾小管、肾间质疾病：包括Bartter综合征、Dent病、Liddle综合征、Fanconi综合征、肾性尿崩症、肾小管酸中毒、肾单位肾痨-髓质囊性病等；(4)遗传代谢病：如Fabry病、糖原累积症等[2]。临床上以遗传性肾小球疾病最为常见，特别是Alport综合征和多种遗传性肾病综合征。

二、我国遗传性肾脏疾病基因诊断的现状

我国遗传性肾脏疾病的研究起步相对国外较晚，二十世纪90年代，国内始开展遗传性肾脏疾病的临床和基因诊断工作，特别是北京大学第一医院丁洁教授工作组，以最常见的遗传性肾炎Alport综合征为切入点，并逐渐扩展到其他多种遗传性肾脏疾病，对我国遗传性肾脏疾病进行了20多年的系列研究。首先开展了Alport综合征的基因诊断；首先在国内开展了皮肤及肾脏组织特别是石蜡切片IV胶原不同α链免疫荧光染色技术用于Alport综合征的临床诊断和鉴别诊断；首先在国际上建立了基于皮肤成纤维细胞cDNA水平的COL4A5突变检测技术用于Alport综合征的基因诊断[3]；首先在国内开展了Alport综合征的产前基因诊断技术并进而推广用于其他单基因遗传性肾脏疾病的产前基因诊断[4-5]；首先确定了中国人先天性肾病综合征NPHS1基因突变[6]；首先确定中国人家族性激素耐药型肾病综合征和散发性儿童激素耐药型肾病综合征患儿进行NPHS2基因突变分析[7]；在国际上首先报道了中国人Frasier综合征和Pierson综合征及其相关致病基因WT1和LAMB2突变[8]；首先在国内进行早发性儿童肾病综合征患儿WT1突变分析并发现致病突变[9]；进行了首个中国人家族性少年型肾单位肾痨的临床和基因诊断等[10]。目前，国内多家单位可进行常见遗传性肾脏疾病的临床和基因诊断工作。通过多年的努力及成果推广，我国临床对于遗传性肾脏疾病的诊断提高到分子遗传学水平，提前到产前诊断阶段，极大提高了我国遗传性肾脏疾病的确诊率及诊断水平，扩大了我国确诊的遗传性肾脏疾病的疾病谱。

三、我国遗传性肾脏疾病基因诊断的难点

首先，遗传性肾脏疾病种类繁多、遗传型及临床表型各异，临床医师特别是儿科医师认识相对不足，因此临床诊断较为困难。如多囊肾包括常染色体显性遗传型和常染色体隐性遗传两种遗传方式等；Alport综合征包括X连锁显性遗传、常染色隐性遗传、常染色体显性遗传三种遗传方式；遗传性肾小管疾病包括Bartter综合征、Dent病、Liddle综合征、Fanconi综合征等。

其次，涉及遗传性肾脏疾病的基因众多，且一种遗传性肾脏疾病可因多个基因异常所致、单一基因导致的同一种遗传性肾脏疾病可有不同的临床表现型、同一基因突变可致多个不同临床表型的遗传性肾脏疾病，因此遗传性肾脏疾病基因诊断较为困难。如常染色体显性遗传型多囊肾涉及Pkd1、Pkd2和Pkd3 3个致病基因[11]，肾单位肾痨涉及NPHP1至NPHP6 6个致病基因[12]，Alport综合征涉及COL4A3至COL4A6 4个致病基因[13]，而遗传性肾脏综合征可因NPHS1、NPHS2、WT1、PLCE1等近20个基因突变所致[14]；常染色体隐性遗传型多囊肾临床可分为围生期型、新生儿型、婴儿型和少年型；WT1基因突变可导致Denys-Drash综合征、Frasier综合征和孤立性遗传性肾病综合征等多个临床疾病[14]。

再次，临床缺乏遗传性肾脏疾病相关书籍、著作及专科医师。我国目前尚没有专业的遗传性肾脏疾病相关书籍。由于遗传性肾脏疾病的种类、致病基因繁多，对从事此类疾病诊治的儿科临床医师要求更高。而我国目前大多数儿科单位，特别是基层医院儿科，缺乏专门从事遗传性肾脏疾病的专科医师。

最后，缺乏遗传性肾脏疾病有效的基因诊断手段。由于遗传性肾脏疾病致病基因众多的特点，临床常规基于外显子PCR扩增、基因测序的手段，耗时长、工作量大、花费多。

四、遗传性肾脏疾病基因诊断的前景

因为遗传性肾脏疾病多缺乏有效的治疗措施、预后差，最终多进展至终末期肾脏病，需要肾脏替代或移植治疗，对家庭造成巨大的经济、心理负担，对整个社会也是一种极大的负担。因此，对于遗传性肾脏疾病进行早期诊断包括产前基因诊断尤为重要，而要做到早期诊断，必须从以下几点做起。

首先，撰写和出版遗传性肾脏疾病相关书籍，加强临床医师特别是儿科是肾脏专业医师的教育和培训，提高他们对于遗传性肾脏疾病的认识和警惕。

其次，开展遗传性肾脏的筛查和咨询，特别是那些明确诊断为遗传性肾脏疾病的家族成员，并为他们提供婚育等遗传咨询工作。

再次，建立全国性的遗传性肾脏疾病数据库，有利于遗传性肾脏疾病患者的管理、诊断和随访。

最后，发现新的基因诊断技术、方法，如新型二代基因测序技术，缩短遗传性肾脏疾病基因诊断的周期、减少花费。

总之，我国遗传性肾脏疾病的基因诊断现状不容乐观，但也进步迅速，相信随着医学的进步，特别是分子生物学的飞速发展，越来越多的遗传性肾脏疾病将被认识、相关基因被明确，二代测序技术的广泛应用将使得遗传性肾脏疾病的基因诊断更为容易和快速。

参考文献

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