生长激素释放肽水平与PCOS的相关性研究进展

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。PCOS的临床表现包括月经稀发或闭经、稀发排卵或不排卵、多毛、痤疮、黑棘皮症、肥胖、不孕等及阴道超声检查所示的卵巢多囊样改变等。其内分泌特征是胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高雄激素血症、血黄体生成素增加。国内外对PCOS发病机制研究很多，但迄今仍不明了。近年研究表明，IR是导致PCOS发生发展的病理基础[1]。生长激素释放肽(Ghrelin)是生长激素促分泌剂受体(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)的内源性配体，目前各国学者将目光集中于血清Ghrelin水平，探讨其在PCOS中的意义。Ghrelin与肥胖、IR及PCOS的发生有着密切的关系，现综述如下。

一、Ghrelin的发现

血清Ghrelin在1999年由日本科学家寒川贤治(Kojima)等[2]利用免疫组织化学的方法首先发现，主要是由胃底和胃体黏膜的X/A样细胞分泌颗粒合成，在肠、胰腺、肾、胎盘、肺、性腺、垂体和下丘脑等组织器官中也有少量的分泌，然后经血液到达大脑，作用于垂体，最后作用于中枢神经系统细胞。血清Ghrelin是一种包含了28个氨基酸残基的脑肠肽，不仅受到来自下丘脑生长激素释放激素的调节，同时也受到来自胃的调节[3]。因其可以激活G蛋白偶联受体(GHS-R)，并刺激、调节生长激素(GH)的分泌，作用于内源性生长激素促分泌剂受体，证实其为GHS-R的具有生物活性的内源性配体，于是将该多肽命名为Ghrelin(“ghre”在古印欧语系中意为“生长”，“relin”在美国医药典中表示为“释放某物质”的后缀)，意为生长激素释放肽，也叫做血清促生长激素释放激素受体配体。它在体内有两种形式，因分子结构的不同而发挥着不一样的作用。一种是有活性的N端辛酰基化(aGAH)，即第三位丝氨酸的N端与18辛酸以酯键链接，另一种是无活性的N端去辛酰基化(dGAH)[4]。GAH(ghrelin appetite hormone，GAH)是由Aydin[5]在2006年提出，这种物质含有活性辛酰基化Ghrelin，即我们通常所说的Ghrelin。活性辛酰基化Ghrelin可使动物表现出摄食减少、胃排空时间延长、脂肪重量线性下降，促进能量负平衡，此种作用是通过下丘脑实现的[6]。Ghrelin有内分泌和旁分泌作用，它不仅能促进摄食、促进GH释放，而且还有影响糖脂代谢、胰腺功能、抗炎、促进胃肠蠕动、降低血压保护心脑血管、影响睡眠、促进细胞增殖、抑制炎症因子释放等生物学作用，甚至与骨质疏松也有密切关系，并在下丘脑—垂体—性腺轴水平参与生殖内分泌活动[7]。

二、Ghrelin的生物学作用

1.对摄食的影响：Ghrelin促进摄食的作用与弓状核有关，它可以激活位于弓状核上产生神经肽Y/棘鼠基因相关性肽(NPY/AGRP)的神经元的GHS-R，促进NPY和AGRP的表达和释放，刺激食物摄入。NPY或AGRP的单独缺失对Ghrelin促进食欲的作用影响很小，但如果同时缺失就完全消除了Ghrelin促进食欲的作用 [8]。Ghrelin调节食欲的作用是独立于促GH释放的作用，即使缺乏GH，Ghrelin同样可以促进食欲，引起肥胖，这在小鼠实验中得到证实[9]。有国外学者Arvat等[10]报道，注射Ghrelin后的正常人会引起饥饿，促进摄食行为。已有实验证明静脉注射Ghrelin后明显增强饥饿感，可增加30%的食物摄取量[11]。Ghrelin通过加快胃排空调节食欲，刺激进食，增加摄食量，从而引起体重增加。作为一种饥饿信号，一般在餐前升高，进餐和餐后快速下降，但其下降幅度因食物种类而不同，单一碳水化合物摄入后下降幅度最大，约有41%[12]。亦能抑制褐色脂肪组织的能量消耗，促进白色脂肪组织对甘油三酯和葡萄糖的摄取而使体重增加[13]。Mitkov 等[14]研究表明，体质量指数(BMI)是影响Ghrelin水平的独立相关因素，与Ghrelin呈负相关。在神经性厌食及恶病质等消瘦人群，或体重正常时Ghrelin升高以促进摄食；而当体重水平处于超重肥胖范围时，Ghrelin维持在一个较低的水平以降低食欲、减少摄食、抑制脂肪组织的增加和控制BMI。

2.与PCOS肥胖者的关系：目前，全世界的肥胖症患者人群正以12亿为基数且每5年翻一倍的速度增加[15]。由于生活水平的不断提高和外来文化的影响，我国肥胖人群的数量也急剧增多。进食增多与能量消耗减少导致肥胖的发生，但进食行为与能量消耗却不全是由人的意志控制的，Ghrelin作为一种新发现的调节摄食的神经肽之一，对下丘脑摄食中枢进行调控，使摄食与能量消耗不平衡，在肥胖人群中Ghrelin降低，减重后回升，甚至是当恢复至理想BMI后Ghrelin浓度亦恢复至正常水平[15]。国内也有肥胖超重人群中Ghrelin低于正常体重人群的报道[16]。Katsuki等[17]研究发现，空腹血浆Ghrelin水平与BMI、皮下脂肪面积、内脏脂肪均呈显著负相关。推断Ghrelin在人体内的释放虽然与脂肪的形成有关，但是在超重及肥胖人群中Ghrelin水平并不增加，这可能是一种负反馈保护性反应机制，与人体自身对于能量及体重平衡的调节有关，随着体重的不同变化起着不同的代偿作用。而且亦有体外细胞实验发现，脂肪细胞及前脂肪细胞上有Ghrelin受体分布，它可使前脂肪细胞增殖并向脂肪细胞分化，同时抑制脂肪细胞凋亡，使脂肪细胞不断增加导致肥胖[18]。有研究表明，血清Ghrelin在PCOS人群中低于非PCOS者，肥胖型PCOS低于非肥胖型，肥胖型PCOS者稍低于肥胖型正常者，非肥胖型PCOS低于非肥胖正常女性，也提示Ghrelin与BMI有显著负相关性 [19]。Ferrero等 [20]也同样证实了PCOS患者中血清Ghrelin水平较正常女性明显降低的结论。在对PCOS患者体重进行节食、运动等的干预后，Ghrelin有所升高[8]。但Was′ko等[21]则认为Ghrelin水平在PCOS患者中高于正常女性。总的来说，PCOS患者血清Ghrelin水平较健康人群明显降低，不管在PCOS患者还是健康者中，只要肥胖，Ghrelin水平就会降低[1]。

三、Ghrelin水平对PCOS患者各生殖相关激素的影响

1.对GH的影响：到目前为止，已有各类研究证实Ghrelin可促进人类GH的释放，甚至比促生长激素释放激素(GHRH)的作用更强，使血循环中GH显著、快速持久的增加，且Ghrelin与GHRH对GH分泌有协同作用。Nagaya等 [22] 的研究表明，给人静脉注射Ghrelin，发现循环血中GH水平明显升高，证明了Ghrelin具有强烈刺激GH释放的作用，并且呈剂量依赖性反应。在给予外源性生长抑素后Ghrelin诱导的GH分泌被部分阻断，而GHRH诱导GH的分泌则被完全阻断[23]。Bowers的研究[24]也提示Ghrelin促进GH分泌的作用可能部分有GHRH介导参与。国内学者刘锦霞等曾报道PCOS患者伴GH相对不足[25]，徐琳等研究也证实PCOS患者的外周血清Ghrelin水平较低[19]。由此可推断PCOS患者的GH水平低下，是由于Ghrelin释放减少或内源性生长激素释放抑制因子释放增加引起的。

2.对性激素的影响:Ghrelin及其受体在人卵巢表达，体现出它在性腺的局部作用。Pagotoo等[26]在对10位肥胖的PCOS患者的检查发现，Ghrelin在女性与雄烯二酮有显著负相关性，这提示Ghrelin和类固醇的合成和分泌相互作用。但在人体静脉注射低剂量Ghrelin后，黄体生成素(LH)和促卵泡素(FSH)并无显著变化，仅小量增加激素水平，这并不能用于解释PCOS患者血LH升高的现象。

四、Ghrelin与PCOS患者的IR

1.Ghrelin与胰腺、胰岛细胞的关系:近几年发现胰岛内还存在一种除了分泌胰高血糖素的α细胞、胰岛素的β细胞、生长抑素的δ细胞及胰多肽的pp细胞外的ε细胞，主要分泌Ghrelin。Prado等[27]的研究发现转录因子Nkx22和PAX4在β细胞分化中起决定性的作用，如果缺少这两种因子，ε细胞就会取代β细胞，使其分化受到影响，从而分泌Ghrelin。

2.对胰岛素的影响：Ghrelin及其受体主要存在于人体胰岛β细胞中，故Ghrelin的静脉注射不仅可引起GH的增加，还可直接引起胰岛素的分泌变化[28]，两者间存在着一种此高彼低的抑制性反馈机制。有研究认为，Ghrelin可刺激胰岛素分泌[29]；但亦有学者指出Ghrelin可减少胰岛素的分泌，且与剂量有关[30]。通常情况下，胰岛素敏感性与胰岛素释放之间的关系经对数转换后由曲线关系变为线性关系，而血清Ghrelin水平作为能改变这种关系的一项重要因素，其对胰岛素释放的控制却因受胰岛素敏感性的调节，而致使胰岛素敏感性下降时，Ghrelin无法抑制胰岛素的释放，而对于胰岛素敏感性较高时，Ghrelin对胰岛素释放的抑制则能起到较好的效果。Erdmann等[31]研究显示：胰岛素能够抑制Ghrelin的分泌，在血浆胰岛素水平升高的肥胖个体，Ghrelin水平降低，这种低Ghrelin水平系高胰岛素血症所致。

3.Ghrelin与IR：现在普遍认为PCOS患者作为2型糖尿病的高发人群，不论是肥胖型还是非肥胖型，血清Ghrelin均会处于一个较低的水平，但肥胖型的Ghrelin水平明显低于非肥胖型。血清Ghrelin表达水平明显下降常伴有IR，且IR者低于非IR者。在不存在IR的PCOS患者则Ghrelin水平正常，故血清Ghrelin表达水平明显下降常伴有的IR和空腹高胰岛素水平可被认为是PCOS的特征。由于2型糖尿病多存在IR，国外有研究推测Ghrelin与糖尿病发生可能有密切的联系[32]，这提示Ghrelin与IR均存在着十分密切的负相关关系。也有学者指出PCOS患者出现IR或胰岛素敏感性下降是长期多种因素积累导致的结果，在早期表现不明显，故Ghrelin 的变化不明显；但在出现明显的IR时，PCOS患者的Ghrelin与正常人相比明显降低[33]。目前对于Ghrelin与IR的具体机制和因果关系尚不明确，低水平Ghrelin与年龄的关系众说纷纭。其中一部分学者发现，随年龄的增长，血浆Ghrelin水平逐渐降低，胰岛素敏感性降低；也有相关研究得出相反的结论，即女性Ghrelin水平与年龄呈正相关，随年龄增长，Ghrelin水平升高，而胰岛素敏感性降低，从而引起胰岛素抵抗[34]。但现阶段可以确定的是，无论是低Ghrelin水平和(或)低Ghrelin水平所致的GH水平的改变均可以导致胰岛素敏感性的降低。

五、展望

综上所述，血清Ghrelin作为一种新发现的神经肽，在与机体各类激素的分泌调节相互影响的同时，与PCOS高危因素的肥胖、IR等问题有着密不可分的关系。目前其在PCOS中的作用及机制尚未明确，但Ghrelin激素与生殖健康的相关性已可见一斑，有关Ghrelin激素的进一步研究可能成为未来生殖健康中的新靶点。

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