非糖尿病性巨大胎儿发生的相关因素

在我国新生儿出生体重达到或超过4 000 g被定义为巨大胎儿。美国妇产科医师学会(2000)把胎儿体重达到或超过4 500 g定义为巨大胎儿[l]。在分娩期甚至在未来，由于巨大胎儿导致的母婴并发症均高于正常体重儿。母亲孕期糖代谢异常与巨大胎儿的发生有密切的联系，其发生机制已得到广泛认可，然而临床中糖代谢正常的孕妇分娩巨大胎儿的现象呈逐年升高的趋势。因此，了解这种现象发生的相关因素至关重要。在临床工作中可以早期发现导致巨大胎儿的危险因素、早期干预处理，对降低巨大胎儿发生率、改善妊娠结局有重要意义。非糖尿病性巨大胎儿的原因往往是多种共存。常见原因包括遗传因素、胎儿内分泌因素、胎盘因素、母体因素。本文对上述因素进行综述。

一、遗传因素

胎儿的生长与多种因素相关，最初影响胎儿生长的是遗传因素。遗传基因是确定物种的一个基本因素，在许多方面起作用，如控制细胞的生长与组织分化。胎儿的性别、种族、民族等胎儿因素占15%[2]。足月男婴与女婴相比，出生体重存在差异，男婴平均重150～200 g，这类差异原因尚不明确[3]。白种人巨大胎儿的发生率高于其他种族[4]。母亲的遗传因素影响约占20%，有巨大胎儿分娩史的经产妇，再次分娩巨大胎儿的风险增加，这种风险的增加与母系因素关系较大，而与父系因素并无显著影响[5]。

二、胎儿内分泌因素

1.胰岛素：众所周知，胎儿生长发育过程中胰岛素起着十分重要的作用。母体的胰岛素因胎盘屏障作用不能通过胎盘，胎儿胰岛素由自身分泌。近年研究显示，人类脐血中的胰岛素含量影响胎儿的出生体重，且呈正相关[6]。妊娠晚期，在一定的条件下，提高了胰岛素受体与胰岛素的结合能力，但受体的数量不会增加，所以胎儿可能有高胰岛素血症。糖尿病孕妇的巨大胎儿与胎儿高胰岛素血症有关，而非糖尿病孕妇巨大胎儿与胎儿高胰岛素血症相关性的研究尚不一致，因而还有待大规模实验证实[7]。

2.胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)系统：IGF系统包括胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子-2(IGF-2)、胰岛素样生长因子结合蛋白1-6(insulin-like growth factor binding protein 1-6,IGFBP l-6)、胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白1-9(insulin-like growth factor binding protein -relate protein 1-9,IGFBP-rP1-9)、胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF-1R)、胰岛素样生长因子2受体(insulin-like growth factor 2 receptor,IGF-2R)。IGF系统作用较广泛，在细胞的生长、增殖、分裂、分化、细胞的凋亡等方面均具有重要作用。同时，IGF系统具有调节胎儿生长发育的作用。

IGF-1是一种单链碱性蛋白质，由70个氨基酸构成。大量研究[8]发现，女婴脐血中IGF-1的含量比男婴高，并且巨大胎儿脐血中IGF-1的含量比正常体重儿高。非糖尿病孕妇巨大胎儿的发生与母血IGF-1的水平有无关系尚存在争议。有研究认为，孕妇静脉血IGF-1浓度与巨大胎儿体重呈正相关，可预测胎儿体重[9]。Wiznitzer等[10]研究认为，非糖尿病孕妇巨大胎儿体重仅与脐血有关而与母血无关。

目前认为IGF-1、IGF-2对胎儿生长发育具有调节作用，这项作用的发挥主要是通过与IGF-1R结合而实现的。Jiang等[11]体外研究发现，胎儿生长受限时IGF-1R的表达量减少，因此，推测IGF-1R的表达量增加时可能导致巨大胎儿的形成。研究发现IGF-1R mRNA在巨大胎儿胎盘中呈现高表达[12]。IGF-1R参与巨大胎儿形成，机制可能是它可以影响胎盘的转运及代谢功能，并促进细胞的分裂和分化、抑制细胞凋亡，从而导致巨大胎儿的形成。

IGFBP是一种分泌蛋白家族，包括6个蛋白质，即IGFBP l～6，与胰岛素样生长因子高亲和力，但与胰岛素不结合，广泛存在于组织中。IGFBP-3是IGF的主要调节蛋白，可以调节IGF的生物活性，促进或抑制细胞的生长、分化和凋亡。目前较多的研究认为，非糖尿病孕妇胎儿循环中的IGFBP-3与新生儿体重相关，参与巨大胎儿形成，且孕中期IGFBP-3水平越高，预示足月分娩时巨大胎儿可能性越大[13]。

3.瘦素：瘦素(leptin)是一种蛋白产物，由脂肪组织分泌，在调整能量平衡、脂肪储存、造血和生殖、内分泌功能等方面，均通过与瘦素受体结合来实现。大量研究表明，出生体重与脐血中瘦素的含量有关，且呈正相关，但母血中瘦素水平与新生儿出生体重的关系尚有争议[14]。Hedley等[15]认为，母亲血清中瘦素水平的变化并不影响胎儿生长；Retnakaran等[16]认为，胎儿出生体重与母血瘦素水平呈负相关。瘦素能够影响胎盘绒毛组织中的一些重要功能，如氨基酸转运，而这一功能与非糖尿病性巨大胎儿的发生显著相关[17]。因此，瘦素与非糖尿病性巨大胎儿发生的具体机制，还需进一步研究。

4.脂联素：是一种蛋白激素，它由脂肪细胞产生和分泌，在许多方面具有重要作用。目前的研究已经发现，孕妇血清脂联素水平被确定为妊娠早期(11～13周)预测巨大胎儿的有效的生物标志物[18]。Chen等[19]研究证明了上述观点，认为脂联素在调节母胎之间能量代谢方面具有重要作用。脂联素能够调节胰岛素和糖代谢，而胰岛素和糖代谢对胎儿的生长发育有重要的作用。因此，脂联素可能是发生巨大胎儿的原因之一。

三、胎盘因素

1.IGF-2：是一个弱酸性蛋白，含有67个氨基酸，与IGF-1的同源性达70%以上。IGF-2能够通过促进胎盘的储存和转运功能，间接为胎儿提供足够的营养，导致胎儿过度生长，进而形成巨大胎儿[13]。胎盘组织中IGF-2mRNA表达水平增加，导致胎盘大小、重量、血液供应、营养转运能力等均增加，这些因素是影响胎儿发育的主要原因。因此，胎盘组织中IGF-2mRNA表达的增加可能与非糖尿病孕妇巨大胎儿的形成有关[2]。

2.微RNAs：近年来研究发现，某些微RNAs(miRNAs，microRNAs)在人的胎盘中高表达。miRNAs是一种具有高度的保守性、表达的时序性、组织的特异性的单链非编码RNA，在真核生物体内广泛存在，在发育、细胞增殖、凋亡、分化等基本的细胞生物学过程中起重要作用[20]。miR-517a和miR-519a均处于19q染色体上，并且特异性的表达于妊娠妇女的胎盘中。miR-517a和miR-519a的一些目标蛋白与滋养细胞的异常侵袭有关，这种侵袭现象与出生体重有关。有研究表明，转化生长因子β(TGFβ)为miR-519a的靶蛋白之一，TGFβ对滋养细胞的过度侵袭最终能够导致出生体重增加[21]。

四、母体因素

1.血脂：最近研究表明，甘油三酯(TG)作为预测胎儿体重的指标研究结果不一致。Kelishadi等[22]研究表明，在孕早期母体TG水平与较高的出生体重和LGA有关。Nanda等[18]表明，在孕晚期母体TG水平是预测胎儿大小的显著指标，而不是孕早期TG水平。研究报告，高脂肪饮食对胎儿生长发育的提高具有重要作用，对延长妊娠时间和胎儿的生长发育具有直接影响[23]。血脂水平的升高，使游离脂肪酸增多，后者便可利用胎盘屏障来参与胎儿脂肪的合成，最终导致胎儿体内沉积过多的脂肪和葡萄糖[24]。胎儿脂肪在妊娠早期主要来源于母亲的脂肪酸，妊娠中晚期脂肪贮备主要依靠胎儿自身合成，新生儿脂肪贮备水平由血脂的高低来反映，与其营养状态相关。因此，母体的血脂水平与胎儿的生长发育有着密切的关系。

2.孕前体质指数(body mass index，BMI)：BMI=体重(kg)/身高2(m2)，孕前BMI与发生巨大胎儿的关系已得到公认。孕妇肥胖在巨大胎儿发生的高危因素中占据重要的地位[25]。Schaefer-Graf等[26]研究表明，孕妇血糖值与孕妇肥胖相比，孕妇肥胖与巨大胎儿的发生更相关，并且孕前高BMI增加了妊娠期糖尿病的发生风险，间接增加了巨大胎儿的发生风险。因此，提出了一个关于孕前适宜BMI重要性的孕前教育模式。

3.孕期增重：Tsai等[27]研究表明，孕前体重指数正常的孕妇，孕期体重增加大于13 kg，巨大胎儿的发生率增加4倍；孕前超重的孕妇，孕期增重大于11.5 kg巨大胎儿发生率增加9倍。因此，为了防止巨大胎儿的发生，孕前BMI正常的孕妇，妊娠期体重增加应<11.5 kg；对于孕前超重的孕妇，妊娠期体重增加应<10 kg。因此，个体化宣教孕妇妊娠期合理营养及运动变得至关重要，并做好孕期体质量控制，能减少巨大胎儿的发生 。

4.过期妊娠：孕龄延长增加巨大胎儿发生率。过期妊娠的孕妇，在妊娠42～44周末时，巨大胎儿的发生率上升至43%。妊娠晚期为胎儿生长发育最快的时期，过期妊娠时间越长，新生儿身长和出生体重也会相应增大。因此，应尽量避免这种现象的发生。

除上述相关因素外，巨大胎儿的发生还与母亲的年龄、孕期活动量、孕末期羊水量及环境等因素密切相关。总之，巨大胎儿不再被认为是独立的，不相关的事件，而是一个复杂的，多因素的。了解巨大胎儿的相关因素，可使产前有效预防及预测成为可能。对于有分娩巨大胎儿高危因素的孕妇，更应该严格管理重点预防，从而改善胎儿的近远期结局。

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