5 952例孕妇宫颈细胞学筛查结果分析

宫颈细胞学检查是简单、有效的宫颈癌筛查手段。宫颈癌筛查体系的建立可以及时发现宫颈癌前病变及宫颈癌并治疗，显著降低了宫颈癌死亡率，提高了患者生活质量。宫颈癌的总体发生率仍未降低，且发病有年轻化趋势。因此，妊娠合并宫颈病变越来越受到重视。早期宫颈癌对妊娠无影响，但应在妊娠期和妊娠后严密监测和治疗。晚期宫颈癌合并妊娠对母亲和胎儿均有严重影响，需要早期发现、诊断和治疗。随着妊娠期宫颈癌筛查的推广，孕妇的宫颈细胞学检查的异常率不同。王莹等[1]报道妊娠期宫颈细胞阳性97例，宫颈疾病的总检出率4.16%。Stonehocker等[2]报道美国孕期异常Pap涂片为2%～7%。中国尚未建立孕期宫颈癌筛查体系，也无统一的孕期宫颈病变处理指南。本研究通过回顾性分析5 952例正规产检孕妇的宫颈细胞学检查结果，对妊娠期宫颈病变情况进行分析，评估妊娠期妇女常规宫颈细胞学筛查的必要性和有效性，为妊娠期宫颈病变处理提供依据。

对象与方法

1.对象：2009年3月1日—12月31日在本院产科门诊登记并常规产检的妊娠期妇女5 952例，年龄19～45岁，平均(29.5±9.3)岁，均在首次产科检查时行宫颈脱落细胞学检查，筛查孕周14～24周。排除患有血液系统疾病、胎膜早破病史、习惯性流产史、部分性或中央性前置胎盘等妊娠合并症及既往有宫颈病变者。选取同期在本院妇科门诊行宫颈细胞学检查的非妊娠妇女12 186例，年龄18～61岁，平均(33.1±12.2)岁，均有性生活史,无子宫切除史、放化疗史,无免疫系统抑制性疾病史或服用免疫抑制剂，既往无宫颈上皮内病变。

2.宫颈细胞学检查：用统一的塑料宫颈刷收集宫颈外口和颈管脱落上皮细胞，取出后立即放入装有液基细胞保存液的小瓶中漂洗。所收集标本经统一标准制片后，由2名病理医师阅片后得出统一诊断。宫颈脱落细胞学诊断采用2001年Bethesda系统(TBS)分类标准，诊断分为未见上皮内病变细胞或恶性细胞(negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM)；反应性细胞改变；无明确诊断意义的细胞(atypical cells of undetermined significance，ACUS)，包括无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS)和无明确诊断意义的不典型腺细胞(atypical glandular cells of undetermined significance，AGUS)；鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion，SIL)，分为鳞状上皮内低度病变(LSIL)和鳞状上皮内高度病变(HSIL)；鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。宫颈细胞学检测结果除NILM和反应性细胞改变外，均为宫颈细胞阳性。对宫颈细胞涂片中能被细胞学识别的病原体进行描述，包括细菌(细菌性阴道病)、霉菌、滴虫和人乳头瘤状病毒(human papillomavirus，HPV)。宫颈上皮内病变或各种病原体感染称为宫颈病变。

3.高危型HPV感染检测：对宫颈细胞学筛查提示ASCUS及其以上病变的妊娠妇女建议行HC-2检测高危型HPV感染。高危型HPV检测采用美国Digene公司第二代杂交捕获实验(Hybrid capture Ⅱ, HCⅡ),测定13种致癌人乳头瘤状病毒(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型)。通过判读出的相对光单位(relative light unit，RLU)与设置的标准阳性对照之比(RLU/PC)来判定结果，当RLU/PC<1.0时，HPV DNA检测阴性，即认为高危型HPV感染阴性；RLU/PC≥1.0时，则高危型HPV感染阳性。

4.统计学处理：采用SPSS 11.0统计学软件包分析数据，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.妊娠期宫颈细胞学筛查安全性：检查后有少量阴道出血43例，发生率为0.7%(43/5 952)。出血在2天恢复，无流产。其中37例在操作后发现宫颈表面少量出血，用纱布短暂压迫后血止，出血为5～10 ml。另有6例在取样后第2天少量褐色分泌物，阴道窥诊宫颈表面未见活动性出血。

2.TCT细胞学检查结果：孕妇宫颈细胞阳性170例，阳性检出率为2.9%(170/5 952)。ASCUS、LSIL、HSIL的阳性检出率分别为2.5%(147/5 952)、0.35%(21/5 952)和0.03%(2/5 952)，无宫颈癌。非妊娠妇女宫颈细胞阳性1 072例，阳性检出率8.7%(1 072/12 186)，ASCUS、AGUS、LSIL、HSIL、宫颈癌、腺癌、鳞癌的阳性检出率分别为7.3%(89/12 186)、0.17%(21/12 186)、1.02%(125/12 186)、0.25%(30/12 186)，0.2‰(3/12 186)、0.2‰(2/12 186)和0.1‰(1/12 186)。孕妇宫颈细胞阳性率，ACUS、LSIL、HSIL阳性检出率分别与非妊娠妇女比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。

3.宫颈感染性疾病：孕妇HPV、假丝酵母菌、滴虫和细菌感染的检出率分别为1.5%(90/5 952)、8.2%(486/5 952)、0.2‰(1/5 952)和3.9%(235/5 952)；非妊娠妇女分别为2.4%(297/12 186)、5.9%(713/12 186)、0.5%(59/12 186)和8.1%(991/12 186)。孕妇HPV、滴虫和细菌感染的检出率低于非妊娠妇女，假丝酵母菌感染检出率高于非孕期妇女，差异均有统计学意义(P<0.01)。

讨论

2008年，美国约有11 000例宫颈癌患者，其中40%发生在育龄阶段。宫颈癌是孕期最常见肿瘤之一，发生率为1.5～12/100 000[3]。我国宫颈癌患病率由1999年的8.2/10万上升至2010年的15.1/10万[4]。但由于宫颈癌癌前病变存在时间长，且可逆转，早期治疗预后良好，5年生存率达到92%。在计划妊娠前或妊娠中期行宫颈细胞学检查显得十分必要，加之很多妇女妊娠后所接受的妇科检查为人生的首次检查，因此在妊娠期行宫颈筛查是宫颈癌筛查体系的重要一环。

TCT技术是应用专门的采样器具、制片工艺和流程，以提高宫颈细胞涂片质量并增加阅片准确性。TCT采样刷有部分深入宫颈管内，约1 cm，略长于木刮片伸入颈管的深度。Stillson等[5]对妊娠期宫颈筛查时使用宫颈刷和木质刮片的安全性进行研究，主要并发症是阴道出血，发生率分别是6.5%和3.8%，无差异。本研究采用薄层液基细胞技术，用标准的宫颈刷行脱落细胞采样，主要并发症也是少量阴道出血，发生率为0.7%。采样后阴道流血多来自于宫颈柱状上皮局部破损所致。若无感染，正确的宫颈脱落细胞采样是安全的，不会引起先兆流产或流产。但是，尚无研究对宫颈功能不全者行宫颈脱落细胞检查的安全性进行评估。因此，宫颈技能不全者宫颈细胞学检查需充分告知和权衡利弊后进行。

妊娠期宫颈细胞学检查中阳性检出率不同。Fader等[6]报道妊娠期宫颈异常细胞检出率为1%～20%。本研究宫颈细胞阳性检出率为2.9%，与Fader等[6]报道一致。妊娠期女性体内激素水平高，导致宫颈腺体增多、间质和血管增生，宫颈柱状上皮过度外翻，易受到损伤发生炎症反应，宫颈柱状上皮发生鳞状化生增加，若遭遇致病因素则易发生宫颈病变。对于妊娠期宫颈上皮内病变，妊娠并非加速病变进展的因素，经过产后6～8周的随访，绝大多数可自行消退。因此，对妊娠期ASCUS、LSIL，无需行阴道镜下活检，每3个月复查宫颈涂片，若产后6～8周宫颈涂片仍为阳性，应行宫颈活检。对于妊娠期HSIL妇女的处理尚存在争议，ASCCP指南建议除组织学证实为浸润癌的病例外，其余不予以治疗，产后6周行宫颈细胞学和阴道镜检查[7]。Fader等[6]和王莹等[1]报道孕期女性异常细胞检出率与非孕女性异常细胞检出率无差异。本研究非孕女性异常细胞检出率为8.7%，高于孕妇，可能因为本研究选取非孕期女性系妇科门诊患者，而并非普查女性，其宫颈病变发生率高于正常女性人群。

本研究孕期假丝酵母菌检出率明显高于非孕期女性。由于孕期高水平雌激素，使阴道上皮细胞内糖原聚集，高糖原的阴道环境提供假丝酵母菌生长的良好环境。加之妊娠期机体免疫系统功能受到一定抑制，使得孕期霉菌性阴道外阴炎发生率明显增加。由于新生儿可通过垂直传播发生假丝酵母菌感染，也是新生儿重症监护室内早产儿和极低出生体重儿的重要病因，也大大增加新生儿发病和死亡的风险。因此孕期及早发现假丝酵母菌感染，积极治疗，以降低流产、早产、胎膜早破的发生率，保障母婴安全[8]。

妊娠期HPV感染情况72例妊娠宫颈脱落细胞检查异常的孕妇行HPV检测。HPV检测结果提示阳性的共25例，其中21例(84.0%)宫颈脱落细胞检测提示HPV感染。34例宫颈脱落细胞检测未提示HPV感染，4例(11.8%)HPV检测阳性。妊娠期HPV感染率为10%～50%，与相同年龄非妊娠妇女HPV感染率相比，无差异 [9]。许多研究证实，HPV感染可通过母婴垂直传播[10-11]。但妊娠期妇女HPV感染通过母婴传播引起新生儿肛门及生殖器的先天性病变(尖锐湿疣、喉头乳头状瘤等)发生率低，新生儿标本HPV检测阳性经过5周～1年的随访基本全部转阴，即有学者认为新生儿HPV“感染”应更恰当的理解为“污染”[10]。高危型HPV感染状态变化与宫颈上皮内病变的消退和进展密切相关[12]，HPV检测作为独立的宫颈癌筛查方法的重要性和有效性得以证实 [13]。2012年ASCCP宫颈癌筛查指南中指出，若HPV分型检测提示HPV16或18型阳性，即使宫颈细胞学检查结果正常，也建议行阴道镜检查[12]。但对于妊娠女性，是否根据HPV检测结果决定是否进一步行阴道镜检查尚无定论且鲜有报道。由于HPV感染状态与宫颈病变转归关系密切，建议孕期宫颈细胞检查异常的妇女行HPV检测，作为随访产后宫颈病变转归的重要指标。

参考文献

1　王莹，余艳红，肖琳,等.妊娠期妇女宫颈筛查：附2329例报告.南方医科大学学报，2014,34：1355-1359.

2　Stonehocker J.Cervical cancer screening in pregnancy.Obstet Gynecol Clin North Am,2013,40:269-282.

3　Hunter MI,Monk BJ,Tewari KS.Cervical neoplasia in pregnancy.Part 1:screening and management of preinvasive disease.Am J Obstet Gynecol,2008,199:3-9.

4　中华人民共和国卫生部.中国卫生统计年鉴.北京：中国协和医科大学出版社，2011.

5　Stillson T,Knight AL,Elswick RK.The effectiveness and safety of two cervical cytologic techniques during pregnancy.J Fam Pract,1997,45:159-163.

6　Fader AN1,Alward EK,Niederhauser A,et al.Cervical dysplasia in pregnancy:a multi-institutional evaluation.Am J Obstet Gynecol，2010，203:113,e1-6.

7　陈庆云,卞美璐.子宫颈癌前病变、子宫颈癌合并妊娠的研究进展.中华妇产科杂志,2003,38:647-649.

8　Roberts CL,Rickard K,Kotsiou G,et al.Treatment of asymptomatic vaginal candidiasis in pregnancy to prevent preterm birth:an open-label pilot randomized controlled trial.BMC Pregnancy Childbirth,2011,11:18.

9　Kim YH,Park JS,Norwitz ER,et al.Genotypic prevalence of human papillomavirus infection during normal pregnancy:a cross-sectional study.J Obstet Gynaecol Res,2014,40:200-207.

10　Park H,Lee SW,Lee IH,et al.Rate of vertical transmission of human papillomavirus from mothers to infants:relationship between infection rate and mode of delivery.Virol J,2012,9:80.

11　Smith EM,Parker MA,Rubenstein LM,et al.Evidence for vertical transmission of HPV from mothers to infants.Infect Dis Obstet Gynecol,2010,2010:326369.

12　Cho HW,So KA,Lee JK,et al.Type-specific persistence or regression of human papillomavirus genotypes in women with cervical intraepithelial neoplasia 1:A prospective cohort study.Obstet Gynecol Sci,2015，58:p40-45.

13　Zhao C,毛瑛玉.美国最新子宫颈癌筛查异常女性的临床处理指南介绍.中华妇产科杂志，2014,49:73-78.