唐氏综合征又称21-三体综合征，是一类染色体病，新生儿发病率约为1/1 000，患儿主要表现为智力发育缓慢，常伴有先天性心脏病和其他多发畸形。18-三体综合征是另一种染色体非整倍体疾病，新生儿发病率约为1/3 000，患者心脏和肾脏及其他内脏严重畸形，存活率低。神经管缺陷(neural tube defects，NTDs)是一种常见新生儿先天疾病，多为开放式缺陷，患者因前脑缺失而表现为耳聋、失明和意识丧失。每例先天缺陷患者都将给家庭和社会造成巨大的经济负担。目前对这三类先天缺陷尚无有效的治疗措施，通过产前筛查及诊断可避免患儿出生。本院把唐氏综合征、18三体综合征和神经管缺陷三项作为孕妇中孕期产前筛查主要项目，将近3年筛查结果分析如下。
对象与方法
1.对象：本院2011年1月1日—2013年12月30日知情同意自愿接受孕中期产前筛查孕妇14 971例，年龄18～45岁，平均(27.6±2.6)岁，孕周16～20+6周。孕周计算标准为B超孕周与末次月经推算的孕周相差1周以内者，按照末次月经孕周为准；B超孕周与末次月经推算的孕周相差1周以上者，使用B超双顶径孕周重新评估计算。
2.方法：每例孕妇在规定孕周内空腹抽取静脉血4～5 ml于无抗凝试剂管，离心后取血清进行检测。具体操作采用丰华公司三联唐氏筛查检测试剂盒，检测血清中甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、人绒毛膜促性腺激素β亚基(beta human chorionic gonadotrophin，β-hCG)和游离雌三醇(ultra estriol，uE3)水平。检测结果结合知情同意单收集的孕妇年龄、体重、是否双胎等参数，用Lifecycle软件综合分析计算唐氏综合征、18-三体综合征和NTD的风险率。
3.标准：唐氏综合征高风险切割值为1/270；18-三体综合征高风险切割值为1/380；NTD高风险判断标准为AFP MoM值>2.5。预产期年龄≥35岁孕妇系统推算为高龄高风险。对21-三体、18-三体和NTD高风险孕妇电话通知到本院优生遗传科进行产前咨询，并在孕妇及其家属同意并签署同意书下，建议做羊膜腔穿刺取羊水细胞做染色体核型分析。
4.统计学处理：采用SPSS 10.0统计学软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.筛查结果：筛查高风险839例，筛查阳性率5.6%(839/14 971)。唐氏综合征高风险768例，阳性率5.1 %(768/14 971)；18-三体综合征高风险38例，阳性率0.3%(38/14 971)；NTD高风险33例，阳性率0.2%(33/14 971)。<35岁和≥35岁孕妇唐氏综合征高风险、18-三体综合征高风险和NTD高风险比例比较，差异均有统计学意义，见表1。随着孕周增大，21-三体高风险阳性率总体呈下降趋势，第16孕周最高，为6.3%。第19孕周阳性率骤然降至4.6%，低于总阳性率(5.1%)，见表2。
2.诊断：21-三体和18-三体高风险806例，自愿羊水细胞染色体检查535例，占66.4%；其中行无创基因检测301例。染色体异常者12例，诊断率2.2%(12/535)。确诊唐氏综合征4例，诊断率为0.7%(4/535)；13-三体综合征1例。孕妇<35岁怀唐氏综合征胎儿3例。此外，确诊常染色体非整倍体1例(47，XN,+mar)，嵌合体1例(46，XN[3]/92,XXNN[47])，染色体倒位2例(46，XN,inv(9)(p11;q13)；46,XN,inv(9)(p11;q13)，染色体易位1例(46，XN,? t(6;16)(q23;q23)),其他染色体异常2例(46，XN,rob(21)(q10;q10) ;46,XN,add(21)(p11)。
3.随访：对2013年进行中孕期产前筛查的孕妇进行孕期及产后随访调查。839例高风险孕妇中随访650例，回访率77.5%。回访异常妊娠结局42例，占6.5%(42/650)，其中羊水染色体异常6例；超声检查出各种畸形如室间隔缺损、神经管畸形等11例；体表小畸形如尿道下裂、多指2例；早产16例；不明原因死胎、流产6例；产后夭折1例。14 132例低风险或临界风险孕妇中随访12 252例,随访率86.7%(12 252/14 132)。随访中发现有异常妊娠结局26例。
表1 呼和浩特市2011-2013年中孕期产前筛查高风险结果
注：年龄组<35岁与≥35岁比较，*P<0.05
表2 呼和浩特市2011—2013年中孕期产前筛查不同孕周高风险情况
讨论
出生缺陷是影响我国出生人口素质的重要限制因素[1]。常见的出生缺陷包括唐氏综合征、18-三体综合征和神经管缺陷等。唐氏综合征与18三体综合征属非整倍体染色体病。唐氏综合征患者的21号染色体上基因过量表达，生成高剂量的β-淀粉样肽。β-淀粉样肽大量聚集形成大脑老年斑，导致患者神经退行性病变和认知障碍。神经管缺陷与孕妇叶酸体内缺乏有关。叶酸参与核酸合成，在胚胎发育时期叶酸不足会影响胎儿神经细胞的细胞骨架蛋白甲基化，进而抑制神经管闭合。此外，神经管闭合还受外界环境不良刺激影响，是基因与环境相互作用的结果。
本研究采用三联筛查模式，对14,971例孕妇进行孕中期筛查。21-三体高风险人数为768例，阳性率5.1%，较国内研究报道略高[2]。18-三体综合征高风险38例，阳性率0.3%；NTD高风险33例，阳性率0.2%。高龄孕妇3类高风险阳性率仍高于35岁以下孕妇。不同孕周组参加筛查人数无规律可循，但可见21-三体高风险总体呈下降趋势，NTD高风险规律并不明显，这与王立芳等研究报道相近[3]。三联血清筛查指标分别为AFP、β-hCG和uE3，在妊娠期间随孕周增大浓度呈下降或上升趋势。在唐氏妊娠中，会出现浓度变化异常。在孕中期筛查孕16～20+6周，血清筛查指标在早期的变化可能更为显著，相应得出的阳性率也越高，这仍需进一步的研究去证实。在诊断结果中，最终确定进行羊水穿刺535例，确诊异常染色体12例，检出率2.2%，与兰州地区报道相近[4]，而21-三体检出率0.7%，较兰州地区略低，低于浙江地区同类报道[5]。诊断出的4例唐氏胎儿中有3例孕妇孕龄小于35岁,说明低龄孕妇仍是怀唐氏胎儿的主要群体[6]，应作为产前筛查工作的重点对象。
血清学产前筛查方法的局限性是假阳性率相对较高。随着筛查模式快速发展，检出效率不断上升，假阳性率也相应升高，不得不进行羊膜腔穿刺检测，有一定风险。所以，筛查模式选择应注重对假阳性率的控制。国外血清学临床研究SURUSS项目对中孕期筛查的研究显示[7]，在三联筛查基础上引入生化标记抑制素A(inhibin A)，虽然检出率略微升高，仅增加7%，但假阳性率下降了33%，让1/3的孕妇避免了不必要的羊膜腔穿刺。除了优化筛查模式，无创产前基因检测也应用到目前的产前筛查。2008年，香港研究者展示采用高通量测序方法通过孕妇血液研究胎儿DNA[8]，证实了胎儿患有唐氏综合征。这项技术具有高检出率、低假阳性率和环境因素影响较少的优点。在本研究进行羊穿确诊的535例高风险中，有301例在羊穿前进行无创基因检测，检测结果与羊水细胞核型分析吻合率100%。,
考虑到自治区区情，血清标志物筛查依然是中孕期产前筛查的主要内容。孕中期三联筛查在我区开展时间较长，有一定经验和基础，今后会从三联标记物向四联标记物逐步过渡，提高筛查效率，并加强筛查实验的质量控制。同时，中孕期产前筛查的随访工作是一个重要环节，是评估实验室产前筛查检出率的主要依据，应及时更新和完善。一方面，实验室应根据所要筛查患者意愿、教育背景、医疗支付能力和后期随访难易等多方面因素综合考虑，找到最优筛查模式，找到检出效率、假阳性率、筛查范围、医疗成本和患者接受度之间的平衡点；另一方面，加强优生优育政策宣传，开展系统规范的产前保健工作，减少缺陷患儿出生，全面提高社会人口质量。
参考文献
1 左振伟,杜焕青,白洁,等.孕中期产前筛查的价值.中国妇幼保健,2012,27:863-865.
2 俞信忠,许平,曾艳,等.妊娠中期产前筛查和产前诊断结果分析.中国妇幼保健,2011,26:1918-1919.
3 王立芳,李东明,韦媛,等.广西地区2009-2012 年31 944 例孕中期孕妇产前筛查、诊断及随访情况分析.实用医学杂志,2013,29:4064-4066.
4 颉晓玲,周兰霞,朱江,等.唐氏综合症妊娠孕中期产前筛查结果分析.西部医学,2013,25:1847-1848.
5 何婷,华刚.富阳地区2008年-2012年孕中期产前筛查结果分析.中国优生与遗传杂志,2013,21:102-103.
6 林敏,陈秀桔.游离雌三醇在孕中期胎儿唐氏综合征筛查中的应用.中国生育健康杂志,2010,21:34-36.
7 Wald NJ,Rodeck C,Hackshaw AK,et al.First and second trimester antenatal screening for Down's syndrome:the results of the Serum,Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS).J Med Screen,2006,13:51-52.
8 Chiu RW,Chan KC,Gao Y,et al.Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma.Proc Natl Acad Sci,2008,105:20458-20463.