妊娠期糖尿病的发病机制及诊疗进展

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妇女在妊娠期间首次发生或发现的糖耐量异常，通常在分娩后糖耐量可恢复至正常[1]。妊娠期糖耐量受损(gestational impaired glucose tolerance,GIGT)是介于正常血糖和妊娠期糖尿病之间的状态或过渡阶段[2]。GDM的发病率世界各国有差异(1.00%～14.00%)[3]，主要集中在中、低收入国家；中国的发病率为1.31%～3.75%，且有逐年上升的趋势。调查显示，中国2013年妊娠妇女(20～49岁)糖代谢异常的发病率为7.0%[4]。随着糖尿病患病率的大幅增加，妊娠期糖尿病的发病率也将随之进行性增高。妊娠期糖尿病的主要危害是围生期母婴临床结局不良和死亡风险升高，包括母亲孕期胎盘发育不良、产后发展为2型糖尿病、胎儿宫内发育异常、巨大儿、新生儿畸形和低血糖发生的风险增加等[5]。

一、妊娠期糖尿病的发病机制

1.遗传因素：近年来，GDM的病因学研究逐渐深入，目前主要涉及以下4种基因。①HLA-Ⅱ类基因，是迄今发现的与糖尿病易感性关联最强的遗传基因。②磺脲类受体1 (SUR1) 基因，其24内含子C等位基因及31外显子A等位基因可能是GDM的易感基因[6]。③尾加压素Ⅱ(urotensin Ⅱ,UⅡ)基因，研究发现基因UⅡ及其受体基因UⅡR所在的IP36-P32和17q25,3均与T2DM有着潜在的联系。鉴于GDM与T2DM有相似的遗传背景，从而推测其与GDM有潜在联系[7]。④葡萄糖激酶(glucokinase,GCK) 基因，Shaat等[8]研究显示，GCK基因启动子30G/A中等位基因A在GDM 患者中的多态性明显高于正常妊娠妇女，提示30G/A多态性可能与GDM发病有关，等位基因A是可能的发病危险因素。

2.胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)：Wang等[9]在中国的研究发现，GDM患者自身及其胎儿的胰岛素、胰岛素原水平及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均高于未患妊娠期糖尿病者。而Wang等[10]研究发现，随着妊娠的进展，β细胞需增加胰岛素分泌量以代偿随孕周增加而不断加剧的胰岛素抵抗。因此，妊娠妇女无论是否患有GDM其胰岛素分泌指数(HOMA-β)在妊娠后期较中期均有增加，但GDM患者HOMA-β显著低于非GDM患者。因此，GDM妇女的胰岛素抵抗程度、分泌能力均高于正常妇女，但胰岛素分泌能力的增加不能补偿胰岛素抵抗的增加反而进一步加重了胰岛素抵抗，故导致GDM的发生[11]。

3.炎性因子：炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFNγ)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、C-反应蛋白(CRP)及细胞因子Fas/FasL等均可导致β细胞凋亡，引起细胞功能障碍。而炎症因子介导的胰腺β细胞功能障碍是T1DM的重要发病机制之一[12-13]。

4.氧化应激：线粒体在调节β细胞胰岛素分泌能力及调控细胞活性中发挥的重要作用。肝脏和脂肪组织中的内质网应激将导致胰岛素敏感性下降[14]。此外，活性氮自由基(RNS)、氧自由基(ROS)等氧化应激产物是导致胰岛β细胞的细胞毒性及T2DM发病的危险因素[12]。

5.脂肪因子：包括视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)、瘦素、脂联素、内脂素在内的脂肪因子在GDM的发生、发展中发挥重要作用。RBP-4由脂肪细胞和肝细胞分泌，是一种新的脂肪因子，与T2DM发生相关[15]。瘦素以内分泌激素的形式参与机体的免疫调节，在炎症反应中发挥重要作用[6]。据文献报道，高瘦素水平与胰岛素、IR指数呈高度正相关，其可能通过影响胰岛素受体和受体后信号转导而降低胰岛素的敏感性，提示瘦素可能与GDM发病相关[16]。脂联素是目前发现的能显著改善IR，增强外周组织胰岛素敏感性的物质[17]。内脂素具有类胰岛素作用，具有促炎症作用，是GDM独立的预测因素[18]。

二、妊娠期糖尿病的诊断

长期以来，世界范围内糖尿病合并妊娠的诊断标准尚未统一，且以往采用的诊断标准均未考虑其对妊娠母婴临床结局的影响。2008年6月，国际糖尿病与妊娠研究组(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups,IADPSG)提出了新的诊断标准，建议妊娠妇女24～28周进行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)，OGTT界值为空腹5.1 mmol/L，服糖后1 h 10.0 mmol/L，2 h 8.5 mmol/L，1项及以上异常者诊断为GDM，并对其进行孕期血糖管理V2011年，美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)及WHO均建议采纳IADPSG推荐的GDM妊娠糖尿病诊断标准[19]。

2011年，中国卫生部颁布了中华人民共和国妊娠期糖尿病诊断卫生行业标准，建议所有妊娠妇女在24～28周选择以下2种方法之一测定血糖。①一步法：直接进行75 g OGTT检测。该法适用于有GDM高危因素的孕妇或具备条件的医疗机构。诊断界值为空腹5.1 mmol/L，服糖后1 h 10.0 mmol/L，2 h 8.5 mmol/L，任一时间点血糖值高于上述标准可确定诊断为GDM。②两步法：第一步可通过FPG或50 g GCT初筛，行FPG初筛者若FPG≥5.1 mmol/L则诊断GDM，4.4 mmol/L≤FPG<5.1mmol/L则进行第二步；行50 g GCT初筛者若50 g GCT≥11.1 mmol/L即测FPG，异常者诊断GDM，正常者应尽早行75 g OGTT[20]。2012年，中华医学会糖尿病分会也采纳该标准并进行了适当的修改，建议所有妊娠妇女在24～28周选择一步法或两步法测定血糖，但在诊断标准上将75 g OGTT界值提高为空腹5.3 mmol/L，服糖1 h 10.0 mmol/L，2 h 8.6 mmol/L，且需存在2个以上时间点血糖值高于上述标准才可确定诊断为GDM；将50 g OGTT标准改为服糖后1 h血糖>7.2 mmol/L者行75 g OGTT，诊断标准同前[4]。

三、妊娠期糖尿病的治疗

1.营养治疗：营养治疗是各类糖尿病治疗的基础。由于妊娠期糖尿病的特殊性，一般不推荐使用口服降糖药以避免胎儿畸形。而胰岛素治疗也多是在营养治疗的基础上进一步控制血糖。因此，个体化营养治疗(medical nutrition therapy,MNT)是ADA推荐的主要治疗方法[21]。针对MNT，传统的糖尿病饮食控制多采用食物交换份法(food exchange serving,FES)。但其未能考虑到等值食物的血糖应答差异及食物加工。烹调及成熟度对血糖的影响，近年来食物血糖生成指数(glycemic index,GI)在妊娠期糖尿病治疗中的应用受到了广泛关注。孙建琴等[22]结合以上二者提出了以控制食物血糖负荷(glycemic load,GL)和总能量的FES+GI方法，既包括传统FES的4大类(8小类)又包含了GI值，各类食物交换份量仍以90 kcal能量为一个交换单位。以此控制血糖负荷，体现食物血糖应答差异，平衡食物交换系统，在控制总能量的基础上保证宏量元素之间的适宜比例及充足的维生素、矿物质摄入[23]。

(1)总热量摄入原则。体重低于标准体重80%以下者至少按168 kJ/(kg·d)摄入，保持前3个月每月增重2.2～2.5 kg，4～9个月每周增重0.5 kg。孕前理想体重者前3个月以126～147 kJ/(kg·d)摄入，保持每月体重增加约1.5 kg；4～9个月增至105～168 kJ/(kg·d)，保持每周增加体重0.5 kg。高于标准体重20%以上者按105～126 kJ/(kg·d)摄入，保持前3个月增重1 kg，4～9个月每周增重不超过0.3 kg[24]。(2)合理安排食物。①碳水化合物，每日的摄入总量应限制在总热量的40%以内来避免酮症的发生，并应合理分配至正餐和加餐以减少餐后高血糖的发生。由于清晨体内产生的抗胰岛素物质增加，因此早晨机体相对不耐受碳水化合物，早餐的碳水化合物含量可适当降低。此外，应选择摄入血糖指数(GI)较低的食物[25]。Ghani等[26]发现低血糖指数。高膳食纤维饮食配合传统饮食建议(CHDR)可有效控制孕妇空腹血糖及甘油三酯，从而可控制心血管疾病风险。②蛋白质及脂肪，蛋白质及脂肪供能比建议分别为20%及40%。蛋白质的摄入应合理分布到各餐以增加饱腹感。③孕前、早孕期控制膳食血红素铁摄入。Bowers等[27]对1991—2001年分娩的13 475例单胎妊娠的妇女开展前瞻性研究，表明孕前。早孕期膳食血红素铁的摄入增多与GDM的风险呈显著正相关性，总膳食、补充或非血红素铁的摄入量和妊娠期糖尿病风险之间无显著关联。Qiu等[28]的前瞻性队列研究结支持这一观点，但其生物学机制有待进一步探索。

2.药物治疗：(1)降糖药物的应用。妊娠期间需慎重选择口服降糖药。目前，磺脲类药物中的格列本脲已经多项研究证实其安全、有效。二甲双胍在妊娠期糖尿病中治疗的有效性，但因其可以通过胎盘屏障，故其安全性仍有待深入研究。其他口服降糖药尚缺乏研究数据支持，暂不推荐在妊娠期间使用 [29]。(2)胰岛素的应用。孕期不建议采用长效胰岛素。赖脯胰岛素和门冬胰岛素是较安全有效的，且人胰岛素优于动物胰岛素(后者易产生胰岛素抵抗)。妊娠早期胰岛素需要量减少约1/3，而妊娠中后期胰岛素需要量增加[30]。

3.运动疗法：运动疗法是妊娠期糖尿病的综合治疗措施之一，可降低空腹血糖和餐后血糖。ADA建议在没有产科禁忌证(如先兆流产、早产及前置胎盘或宫颈机能不全等)的情况下，应采取中等强度的锻炼作为综合治疗计划的一部分[31]。

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