易栓症是指由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传或获得性缺陷，或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的状态，主要临床表现为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。由于妊娠及产褥期生理性的变化，加之可能同时存在某种易栓危险因素，导致孕产妇的易栓症发病率升高。本文总结了2006年7月—2015年2月北京大学人民医院16例易栓症孕产妇的诊治情况，以探讨易栓症孕产妇的管理经验，最大程度的降低母儿并发症的发生。
对象与方法
一、对象
收集2006年7月—2015年2月发生于北京大学人民医院产科的16例易栓症患者的临床资料。年龄26～40岁，平均（31.6±3.4）岁，发病时间为妊娠9周～产后14天。初产妇12例，经产妇4例。
二、方法
对16例易栓症患者的血栓诱发因素、首发症状与体格检查，血液化验（血常规、凝血功能检测、免疫指标），影像学检查（胎儿及其附属物或患者双下肢血管彩超、肺部或腹部CT检查），治疗方法（抗凝或溶栓治疗），以及远期预后（电话或门诊随访）资料进行回顾性分析。
结 果
一、高危因素
超重或肥胖、妊娠期高血压疾病、孕期服药保胎史、孕期体重增加＞15 kg、血栓病史、系统性红斑狼疮、产褥感染、宫颈癌术后妊娠和下肢静脉曲张分别为68.8%（11／16）、25.0%（4／16）、18.8%（3／16）、12.5%（2／16）、12.5%（2／16）、6.3%（1／16）、6.3%（1／16）、6.3% （1／16）和 6.3% （1／16）。93.7%（15／16）的患者存在除血液高凝外的其他导致深静脉血栓形成的病史与高危因素，无其他合并高危因素者仅1例。超重或肥胖最高，其次为妊娠期高血压疾病、孕期服药保胎史、孕期体重增加＞15 kg。其中有2项以上高危因素者有12例，占75.0%。
二、临床表现
首发症状为下肢肿胀、下肢或腹股沟区疼痛、活动障碍等下肢深静脉血栓的临床表现者12例；首发症状为呼吸困难、憋气、胸闷、咳嗽咳痰等肺栓塞表现者3例，其中1例同时出现右下肢肿胀；引产后出现间断上腹部疼痛者1例，腹部CT提示肠系膜上静脉血栓形成。
三、首发症状出现的时间
易栓症首发症状出现的时间不定，整个妊娠期或产褥期均有可能发病，产后发病最高占62.5%（10／16），一般发生于产后1～14天，以产后3天内为高发时段；其余患者的发病分别在妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期、分娩时、中期妊娠引产后，分别为12.5%（2／16）、6.3%（1／16）、6.3%（1／16）、6.3%（1／16）和6.3%（1／16）。
四、发病部位
下肢深静脉血栓12例，左下肢5例、右下肢5例、双侧下肢2例；肺部3例，形成急性肺栓塞，其中1例肺栓塞同时合并右下肢静脉血栓；肠系膜上静脉血栓1例。下肢静脉为高发区，通过下肢深静脉彩超检查发现，下肢深静脉血栓多为混合型及周围型，发生于髂总静脉、股静脉、大隐静脉、小腿肌间静脉、胫后胫前静脉处等下肢深静脉的各个部位。
五、实验室检查
16例患者均行血常规和凝血功能检测。D-二聚体定量指标明显高于参考值者占81.3%，纤维蛋白原定量指标大于参考值者占56.3%，而红细胞压积、血小板计数等指标绝大部分患者在正常范围内。4例患者行免疫指标检测，其中2例免疫球蛋白G或补体C3、C4偏低，其余均正常。2例患者行蛋白C（protein C，PC）、蛋白 S（protein S，PS）和抗凝血酶（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）检测，蛋白 C、蛋白 S结果均正常，1例抗凝血酶（AT-Ⅲ）59～60%，偏低，经治疗后复查为118%，恢复正常。见表1。
表1 易栓症相关的实验室结果列表
六、临床治疗
所有患者在出现临床症状并确诊易栓症后，均采取卧床休息，抬高患肢、外用弹力袜，禁忌挤压患肢等一般处理。根据不同时期特点，采用相应治疗方案。
1.妊娠期采取抗凝治疗：妊娠期确诊的患者均采取抗凝治疗，4例经下肢血管彩超检查确诊后迅速采取抗凝治疗，均采用低分子肝素（100 U／kg）皮下注射每12小时1次，定期抽血化验 PT、APTT、INR等凝血指标并监测临床是否有出血倾向。
2.分娩期治疗：（1）抗凝治疗。终止妊娠前24小时停用低分子肝素抗凝治疗，给予产科处理。产后12～24小时继续抗凝治疗，即低分子肝素皮下注射或华法林（2.5～3.0 mg，口服，1次／天），监测凝血指标，根据凝血结果调整用量，使凝血酶原INR达到1.5～2.5。（2）放置下腔静脉滤器（IVCF）治疗。孕期诊断的4例患者中，有2例在终止妊娠前放置下腔静脉滤网防止血栓脱落，产后24小时给予低分子肝素0.4 ml，1次／12小时，皮下注射，共3日，后联合口服华法林2.5 mg／d，共5日，之后改为单独口服华法林2.5 mg／d，监测INR于1.5～2.5，病情稳定，于产后25日取出IVCF。
3.产褥期治疗：（1）抗凝治疗。选择终止妊娠或分娩后联合应用低分子肝素和华法林，根据凝血指标调整凝血酶原国际标准化比值（INR）在1.5～2.5，停用低分子肝素，继续应用华法林规范抗凝治疗至12周。（2）溶栓治疗。1例剖宫产术后14天以胸闷、低氧症状为主的患者，经肺CT确诊为肺栓塞后，采用尿激酶150万单位溶栓治疗后，次日改用肝素750～1500单位／小时持续泵入，病情稳定后维持华法林2.5mg／d口服，抗凝治疗直至INR稳定于2～3。（3）手术治疗。1例妊娠23周并发重度子痫前期、胎死宫内患者，引产后3日出现腹痛，经保守治疗无效，病情加重，第5日腹部CT确诊为肠系膜上静脉血栓，给予急诊手术治疗，术后持续肝素300 mg／d泵入，维持APTT在40秒以上，后肝素逐渐减量至停药，改为低分子肝素0.6 ml皮下注射1次／12小时，1周后改口服利伐沙班片至今。
七、妊娠及临床结局
16例患者均为单胎妊娠，活产率为93.8%（15／16）。其中4例为孕期发生深静脉血栓，孕周为9～30＋2周，孕期均给予低分子肝素抗凝治疗，定期监测凝血功能，无出血倾向；2例于妊娠39～40周予普贝生引产后经阴道分娩获得足月正常新生儿；1例并发重度子痫前期于孕31＋2周剖宫产终止妊娠，分娩一女婴1 560 g；1例孕28＋3周早产不可避免，阴道顺娩一女婴，1 470 g，产后随访2早产儿均生长发育良好。
10例为产褥期发生的静脉血栓栓塞症，9例为剖宫产分娩，剖宫产的原因包括重度子痫前期、系统性红斑狼疮、绒毛膜羊膜炎、瘢痕子宫、头盆不称、胎儿宫内窘迫、臀位、羊水过少等。早产3例，足月产7例，新生儿均健康存活。所有患者行下肢静脉彩超或肺部CT检查时发现深静脉血栓形成，并给予低分子肝素抗凝或尿激酶溶栓治疗，治疗期间未观察到抗凝所导致的晚期产后出血。
1例妊娠23周并发重度子痫前期、胎死宫内的患者行羊膜腔注射利凡诺引产，术后腹部CT提示肠系膜上静脉血栓形成，急诊行小肠部分切除吻合术＋肠系膜静脉血栓取出术。
1例患者分娩时出现急性肺栓塞，该患者是IVF-ET术后，孕33＋5周因胎膜早破，保胎失败后，经阴道分娩过程中突发呼吸衰竭，立即气管插管呼吸机抢救，产后第2日肺部CT提示肺栓塞，行抗凝治疗后痊愈，早产儿存活。
所有患者经电话及门诊随访，除系统性红斑狼疮患者于产后5个月因间质性肺炎在风湿免疫科继续治疗外，其余患者经2～3个月抗凝治疗后，血栓消失，不影响正常生活。肠系膜上静脉血栓患者，术后随访未出现短肠综合征表现。
讨 论
易栓症分为遗传性和获得性两类。两者区别在于遗传性易栓症患者可有家族史，存在参与编码蛋白分子的单个或多个（复合）基因突变，表现为蛋白C（protein C，PC）、蛋白 S（（protein S，PS）和抗凝血酶（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）缺乏，需通过实验室检测结果诊断［1］。获得性易栓症（acquired thrombophilia）是由于存在获得性危险因素，如年龄、肥胖、血栓形成既往史、手术创伤、口服避孕药、母体免疫性疾病、恶性肿瘤等，引起凝血因子、抗凝蛋白、纤溶蛋白的后天性异常，导致血栓栓塞易于发生的一组疾病或状态［2］。几种获得性易栓症并存时更易诱发血栓栓塞［3］。近年来研究表明，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、肾病、子痫前期、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、胎盘早剥等均与易栓症有关。因此在诊治原发病的同时积极进行抗凝治疗，可大大改善不良妊娠结局［4］。妊娠及产褥早期，各种凝血因子均有不同程度增加［5］，而抗凝血成分以及纤溶活性的降低导致孕产妇处于一种生理性、获得性易栓状态，易栓症的发病率升高［6］。本文中56.3%的患者纤维蛋白原定量高于4 g／L，81.3%的患者D-二聚体定量超过250 ng／ml，也证实了孕产妇血液高凝易于形成血栓的状态。1例患者孕9周即出现腹股沟处疼痛伴下肢胀痛，超声确诊下肢静脉血栓，回顾病史，该患者因“先兆流产”于发病2周前B超发现双胎之一胎停育，给予卧床、黄体酮等对症治疗，发病后化验纤维蛋白原为 6.9 g／L、D-二聚体 886 ng／ml，结果显示该患者血液处于明显高凝状态最终引起血栓的形成。因其首发症状在孕9周出现，故属于妊娠期易栓症的范畴。
随着对易栓症认识的深入，目前临床上一般采用其高危因素进行易栓症的筛查：（1）有血栓家族史；（2）年轻时有血栓史或反复发作的血栓史；（3）合并自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等；（4）不良孕产史，包括复发性流产史、早发型子痫前期史；（5）此次妊娠并发早发型子痫前期、胎儿生长受限。如患者具备以上特殊病史者，除进行常规凝血功能检测外，可进一步检测蛋白 C（protein C，PC）、蛋白 S（protein S，PS）和抗凝血酶（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）水平，排除遗传性易栓症的可能性；以及检查自身抗体指标、狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）和抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体检测，排除抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）等常见获得性易栓症的可能性［7］。本研究中，根据病史及诱发因素可以看出，75%的患者存在2项以上高危因素，使得其在妊娠期生理性血液高凝的基础上，血栓形成的风险大大增加。由于前期对该病认识不足，仅4例患者进行了自身免疫指标的检测，其中1例为快速红斑狼疮因子（desoxyribose nucleoprotein，DNP）阳性；2例患者进行了PC、PS检测，结果均正常，1例AT-Ⅲ偏低，后复查指标正常。由于本文中的病例数量较少，无法做出客观准确的评价，暂且将其归结为获得性易栓症患者。
对于易栓症的治疗，2001—2008年美国胸科医师协会（ACCP）指南对于相关筛查及药物的预防和治疗不断进行完善和修订［8］。目前临床上常用的妊娠期易栓症的治疗方法包括抗凝治疗，如肝素、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、华法林钠等；抗血小板治疗，如阿司匹林；降低血黏度药物治疗和中药活血化瘀药物，如低分子右旋糖酐和丹参及溶栓治疗等。近期相关研究表明孕期使用低分子肝素抗凝治疗是安全有效的［9］。由于溶栓治疗易引起出血甚至有致死的可能［10］，目前不常规推荐孕期使用静脉溶栓，除非发生大面积肺栓塞者或分娩后患者。华法令在妊娠早期禁用，在妊娠中晚期慎用，在哺乳期可以使用［11］。这16例易栓症患者中，除1例产后肺栓塞给予溶栓治疗，1例因肠系膜静脉血栓手术治疗外，其余14例患者均采用抗凝治疗，无不良反应发生。值得一提的是本研究中共有3例肺栓塞患者，其中的1例同时合并下肢静脉血栓。相关研究发现妊娠期70%～95%肺栓塞的栓子来自下肢深静脉血栓（DVT），近40%有DVT但无胸闷憋气症状的患者伴有肺栓塞［12］。肺栓塞易漏诊及误诊，未经治疗死亡率高达20%～30%，故临床应重视下肢静脉血栓的早期识别，尽早预防性抗凝治疗，以减少肺栓塞的发病率及死亡率［13］。
本文中非常值得探讨的是4例妊娠期易栓症的患者，是否选择继续妊娠、孕期抗凝药物的使用及分娩方式的选择是关注的焦点。结合这4例的诊治经验，复习相关文献后，认为妊娠早期、中期下肢静脉血栓的患者在充分知情同意的情况下是可以选择继续妊娠的，抗凝治疗及孕期管理见前文，而分娩方式的选择尚无定论。考虑到产时潜在的栓子脱落引起肺栓塞、产后出血及麻醉穿刺点血肿的风险均增加的可能性，国内对接受抗凝治疗的孕妇倾向于择期剖宫产终止妊娠［14］。本文的4例患者，有2例足月后予普贝生引产，经阴道分娩获得足月正常新生儿，产时顺利；1例早产临产，保胎失败后经阴道分娩；仅1例同时并发重度子痫前期剖宫产终止妊娠；阴道分娩率为75%。其中的2例患者（包括剖宫产分娩的1例）终止妊娠前与血管外科进行联合查房，考虑到分娩过程中栓子脱落造成肺栓塞的潜在风险，在分娩前放置下肢静脉滤网，产后按时取出滤网，未出现相关并发症。可见对于妊娠期易栓症的患者，积极治疗，严密监护，围分娩期做好预防肺栓塞发生的准备下，是有条件成功阴道分娩的。
总之，重视妊娠期和产褥期易栓症相关高危因素的排查，建议对所有的孕产妇进行血栓形成风险评估和预防，对于已经诊断血栓栓塞的孕产妇，注意遗传性易栓症的筛查，采用积极的抗凝治疗等措施，均有助于母儿结局的改善。
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