子痫前期（pre-eclampsia）是妊娠期特有的疾病，是导致孕产妇和围生儿发病率及死亡率升高的主要原因，但病因及发病机制尚未完全阐明。近年来研究发现，胎盘细胞凋亡在子痫前期的发病起着重要的作用。Survivin是具有独特结构凋亡抑制蛋白家族的新成员，也称生存素。研究表明，在子痫前期胎盘组织中Survivin mRNA低表达，提示Survivin在子痫前期的发生、发展中具有重要作用［1］。目前关于外周血中Survivin表达水平的研究极少。本研究对38例早发型子痫前期、57例晚发型子痫前期和40例同期健康妊娠妇女血清Survivin浓度进行检测，探讨Survivin在子痫前期患者血清中的表达水平。
对象与方法
1.对象：选择2013年9月—2014年8月本院产科收治的妊娠妇女135例。正常妊娠40例（正常组），年龄 21～39岁，平均（28.3±5.5）岁，孕周37～42周，平均（38.4±1.6）周；早发型子痫前期（发病时孕周≤34周，早发组）38例，年龄23～39岁，平均（29.3±4.8）岁，孕周 22＋1～34周，平均（32.8±3.4）周；晚发型子痫前期（发病时孕周＞34周，晚发组）57例，年龄 21～37岁，平均（28.7±3.4）岁，孕周 34＋3～41＋5周，平均（37.5±1.9）周。子痫前期的诊断标准见文献［2］，且血清肌酐、尿素均在正常范围。所有妊娠妇女既往健康，未合并其他系统病变，均无明显影响标志物的合并症。三组年龄比较，差异无统计学意义。
2.血清标本收集：均于清晨空腹状态下采肘静脉血3 ml，置于未加抗凝剂的试管中，室温静置30 min后，3000 r／min离 心 10 min，取 上清 于-80℃冰箱保存待用。待标本收集完毕，同批测定血清Survivin浓度。
3.血清Survivin检测方法：血清Survivin含量采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测，采用全自动雷杜Rayto酶标仪检测光密度（optical density，OD）值，检测试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供，具体操作严格按说明书进行。组间变异＜15%，组内变异＜10%。
4.一般检测指标：各组血压测定均以入院时测量为准，然后计算平均动脉压，测量前未服用降压药物；子痫前期患者检测24 h尿蛋白含量。
5.统计学处理：使用SPSS 16.0统计学软件包。计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析，两两比较用LSD-t检验；血清Survivin水平与与血压、24 h尿蛋白水平的相关性采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1.三组血清 Survivin水平比较：早发组血清Survivin水平低于晚发组和正常组，晚发组低于正常组，差异有统计学意义，见表1。
2.三组血压比较及血压与血清Survivin的关系：早发组、晚发组收缩压、舒张压、平均动脉压均高于正常组，早发组高于晚发组，差异有统计学意义，见表1。子痫前期血清Survivin水平与收缩压、舒张压及平均动脉压呈负相关（r＝-0.6、-0.5、-0.6）。
3.血清Survivin与子痫前期24 h尿蛋白水平的关系：早发组24 h尿蛋白水平高于晚发组，差异有统计学意义，见表1。子痫前期患者血清Survivin水平与24 h尿蛋白呈负相关（r＝-0.6）。
表1 三组Survivin、血压及尿蛋白比较
注：与正常组比较，△P＜0.05；与晚发组比较，＃P＜0.05；-为未检查
讨论
Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAP）家族的新成员，是目前为止发现的最强凋亡抑制基因，其定位于17q25，基因全长15 kb，由4个外显子和3个内含子组成。在胎盘组织的细胞滋养细胞和滋养细胞起源的绒癌组织中均见IAP基因及蛋白表达，认为可能与细胞滋养细胞的侵袭、增殖能力有关。研究表明，胎盘滋养细胞过度凋亡是子痫前期发病的关键因素［3］。子痫前期与胎盘凋亡异常有关，子痫前期孕妇胎盘滋养细胞凋亡显著增加，胎盘存在凋亡过度并与疾病的严重程度呈正相关。
Survivin在子痫前期胎盘组织表达减少，引发胎盘组织细胞凋亡与增殖失调，滋养细胞的凋亡占优势，导致胎盘功能下降，从而引发子痫前期的一系列临床症候群［4］。李雪兰等［5］使用免疫组化及 RTPCR技术，检测到子痫前期的妊娠妇女胎盘组织中Survivin蛋白的表达与其在同时期正常妊娠妇女的胎盘中的表达相比，呈现明显下降；还发现Survivin蛋白的表达与子痫前期病情的严重程度有关，随着子痫前期病情的加重而表达降低。本研究发现，子痫前期血清Survivin水平低于健康妊娠妇女，与相关研究［4］一致，提示Survivin异常降低与子痫前期发病有关。本研究进一步显示，早发型子痫前期血压水平及蛋白尿水平均高于晚发型子痫前期，早发型子痫前期血清Survivin水平低于晚发型，提示Survivin可能与早发型子痫前期发病及进展更密切，与高静等［6］研究相似，认为Survivin表达降低，使其抑制细胞凋亡、促进细胞增殖作用减弱，滋养细胞分化受到抑制，胎盘滋养细胞侵入子宫螺旋动脉不完全，进一步造成子宫-胎盘血管阻力增加，血液灌注量下降，导致胎盘缺血、缺氧，释放循环毒性因子进入母体血液循环，引起氧化应激反应，造成全身不同程度血管内皮细胞激活和功能丧失，从而引起或加重早发型子痫前期发生。Kadyrov等［7］发现，早发型子痫前期胎盘组织滋养层细胞侵入明显受限，胎盘着床表浅，螺旋小动脉管腔狭窄，说明早发型子痫前期存在更严重的胎盘缺血及功能障碍。研究认为，早发型重度子痫前期更倾向于是一种胎盘疾病，而晚发型则可能与母体因素有关［8］，本研究也支持早发型和晚发型重度子痫前期可能存在不同病因和发病机制。
本研究还显示，子痫前期患者血清Survivin水平与收缩压、舒张压及平均动脉压间呈负相关，提示血清Survivin降低可能导致血管舒缩因子失衡，引起全身小动脉痉挛，导致子痫前期发生。Survivin在细胞凋亡机制中影响VEGF表达调控，促进滋养细胞血管生成。由于Survivin可抑制各种异常因素诱导的Caspase的凋亡机制，使内皮细胞逃避凋亡，Survivin的表达是调节内皮细胞在血管生成和维持其功能中的必要条件。Heazel等［9］研究表明，Survivin间接参与血管形成，Survivin表达调控可能是调节生理修复性或病理性血管生成的机制之一，对于重度子痫前期子宫浅肌层中螺旋动脉血管形成不良及不发生浸润，螺旋动脉的血管弹性纤维完整，血管无扩张，造成子宫-胎盘血管阻力增加、胎盘缺血，导致子痫前期症状出现。此外，本研究还发现，子痫前期患者血清Survivin水平与24 h尿蛋白含量呈负相关。目前，关于Survivin引起子痫前期发生的确切机制尚未完全阐明。
综上所述，Survivin是新发现的一种凋亡抑制基因。子痫前期尤其早发型子痫前期胎盘分泌Survivin降低，使外周血中Survivin蛋白水平下降，Survivin通过对细胞增殖和凋亡的影响而参与到子痫前期的发生和发展过程中，从而引发一系列症状。通过检测外周血中Survivin的表达水平有望成为子痫前期患者尤其是早发型子痫前期的重要预测指标，为今后开展子痫前期的防治提供新思路。
参考文献
1 Muschol-Steinmetz C，Friemel A，Kreis NN，et al.Function of survivin in trophoblastic cells of the placenta.PLoSOne，2013，8：e73337.
2 谢幸，苟文丽.妇产科学.第8版.北京：人民卫生出版社，2013：64-71.
3 陈宇，黄业娟.重度子痫前期患者胎盘合体滋养细胞凋亡的研究.中华妇产科杂志，2010，45：750-753.
4 Li CF，Gou WL，Li XL，et al.Reduced expression of survivin，the inhibitor of apoptosis protein correlateswith severity of preeclampsia.Placenta，2012，33：47-51.
5 李雪兰，李春芳，王少丽，等.Survivin蛋白及其mRNA在子痫前期患者胎盘中的表达.西安交通大学学报（医学版），2010，31：631-633.
6 高静，张曦.早发及晚发型重度子痫前期患者胎盘组织中Survivin、Caspase-3和Bcl-2表达的研究.郑州大学，2010.
7 Kadyrov M，Kingdom JC，Hupperts B.Divergent trophoblast invasion and apoptosis in placental bed spiral arteries from pregnancies complicated by maternal anemia and early-onset preeclampsia／intrauterine growth restriction.Am J Obstet Gynecol，2006，194：557-563.
8 Crispi F，Domínguez C，Llurba E，et al.Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction.Am JObstet Gynecol，2006，195：201-207.
9 Heazel AE，Buttle HR，Baker PN，et al.Altered expression of regulators of caspase activity within trophoblast of normal pregnancies and pregnancies complicated by preeclampsia.Reprod Sci，2008，15：1034-1043.