子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）指具有生长功能的子宫内膜腺体及间质出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位，发病率为5%～10%。不孕妇女中子宫内膜异位症占25%～40%［1］。其主要症状为慢性盆腔痛、性交痛等，严重影响妇女的心理及生育健康［2］。子宫内膜异位症发病机制存在争议［3］，研究表明其是一种雌激素依赖性疾病，而芳香化酶是雌激素合成的限速酶且在子宫内膜异位病灶局部高表达［4］，芳香化酶抑制剂可通过抑制其活性降低雌激素水平，从而达到子宫内膜异位症的治疗作用。来曲唑（Letrozole）是第三代非类固醇类芳香化酶抑制剂，不但可以降低局部雌激素水平，还可以通过抑制血管生成、细胞增殖、促进凋亡等作用机制治疗子宫内膜异位症［5］。其特异性强、生物利用度高、在体内药效持久，是目前治疗子宫内膜异位症的新药物。本研究回顾性分析保守性腹腔镜手术术后子宫内膜异位症（Ⅲ—Ⅳ期）患者应用来曲唑联合炔诺酮进行术后治疗的效果，从而为来曲唑在子宫内膜异位症患者中的临床应用提供依据。
对象与方法
1.对象：回顾性分析2011年1月—2014年3月于本院经保守性腹腔镜术后病理学确诊的盆腔子宫内膜异位症，且按美国生育学会（AFS）分期为Ⅲ—Ⅳ期的患者82例，术后给予来曲唑联合炔诺酮治疗36例（联合组）和促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗46例（GnRH-a组）。联合组年龄26～38岁，平均（32.6±6.3）岁，AFS评分（42.9±12.2）分，囊肿直径（54.1±16.5）cm；GnRH-a组年龄25～36岁，平均（30.9±6.5）岁，AFS评分（43.1±13.6）分，囊肿直径（52.9±30.4）cm。两组均无高血压、糖尿病、心脏病、骨质疏松、血栓及脑血管病史，无盆腔手术史，无酒精及药物滥用史，无精神疾病史，术前3个月内均未行激素治疗。两组年龄、AFS评分、囊肿直径、术前CA125、术前视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分、术前 L2—4骨密度、术前股骨颈骨密度比较，差异均无统计学意义，见表1。
2.手术方法：手术均由同一组医生于全身麻醉下操作，手术方式为腹腔镜下巧克力囊肿剥除术＋内异病灶切除术＋盆腔粘连松解术，保留子宫和双侧卵巢。术后由2位手术医生根据术中情况进行AFS评分并分期。
3.治疗方法：联合组于术后第5天开始给予来曲唑（瑞士诺华制药有限公司）2.5 mg，口服，1次／日，炔诺酮（广州康和药业有限公司）2.5 mg，口服，1次／日，连续应用6个月；GnRH-a组术后第5天给予GnRH-a（曲普瑞林，益普生法国生物制药公司）3.75mg，肌肉注射，每28天1次，连续应用6个月。
4.观察指标：术前完善CA125及常规术前检查，应用双能量X线骨密度仪（DEXA，美国Noland公司）法对L2—4及髋骨（股骨颈）行骨密度的测定；依据VAS法对患者行疼痛评分。用药期间每月监测肝、肾功能变化；治疗3个月、6个月时随访内容包括CA125、疼痛评分（VAS法）；观察用药期间的药物不良反应（有无更年期症状如抑郁、失眠、潮热、性欲下降等，有无阴道异常流血、肝、肾功能异常等）。用药6个月后再次行L2—4及髋骨（股骨颈）骨密度测定。
5.统计学处理：采用SPSS 16.0统计学软件，计量资料用
±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1.VAS评分比较：两组治疗3个月、6个月VAS评分均低于治疗前，治疗6个月VAS评分低于治疗3个月，差异均有统计学意义，见表1。两组治疗后3个月VAS评分比较，差异无统计学意义；联合组治疗6个月VAS评分低于GnRH-a组，差异有统计学意义，见表1。
2.CA125比较：两组治疗3个月、6个月CA125均低于术前，治疗6个月CA125低于治疗3个月，差异均有统计学意义，见表1。两组治疗3个月CA125比较，差异无统计学意义；联合组治疗6个月CA125低于GnRH-a组，差异有统计学意义，见表1。
3.骨密度值比较：联合组治疗前L2—4及股骨颈骨密度与治疗6个月比较，差异无统计学意义；GnRH-a组治疗6个月L2—4及股骨颈骨密度低于术前，差异有统计学意义；见表1。
表1 两组观察指标比较
注：—为未检查；与同组治疗前比较，*P＜0.05；与同组治疗3个月比较，＃P＜0.05；与联合组治疗6个月比较，△P＜0.05
4.用药期间药物不良反应：用药期间患者均未出现肝、肾功能异常。两组各不良反应的发生率比较，差异无统计学意义；联合组不良反应的发生率低于GnRH-a组，差异有统计学意义，见表2。
表2 两组用药期间不良反应比较［例（%）］
注：与联合组比较，*P＜0.05
讨论
子宫内膜异位症是育龄期妇女常见病，为具有恶性行为的良性疾病，术后复发率高。研究表明，雌激素的合成代谢在内异症发生、发展中具有重要作用，除了雌激素的内分泌外还存在雌激素的旁分泌机制［6］。异位病灶局部芳香化酶高表达，且存在前列腺素-芳香化酶-雌激素之间的正反馈循环，促进异位子宫内膜雌激素的合成，使得局部雌激素水平持续增高，从而加速内异症的发展。手术及药物治疗是子宫内膜异位症目前的主要治疗方法，药物治疗包括GnRH-a、口服避孕药、雄激素、左炔诺孕酮宫内缓释系统等，其中GnRH-a疗效确切，现已广泛应用于临床治疗中。但GnRH-a仅能抑制卵巢分泌的雌激素，而不能抑制异位病灶的雌激素合成，所以停药后复发率高，且不良反应较多如更年期症状、骨质丢失等，临床连续应用时间不超过6个月［7］。
来曲唑是新型芳香化酶抑制剂，不仅能抑制卵巢内芳香化酶活性，且能抑制卵巢外组织，如肾上腺、皮肤、脂肪、异位病灶局部的芳香化酶活性，从而抑制雌激素合成；此外，还可以抑制异位病灶局部芳香化酶的表达，从而抑制残余内异症的发展。研究表明，来曲唑通过抑制前列腺素-芳香化酶-雌激素之间的正反馈循环减少PGE2含量，从而减轻PGE2等炎症因子引起的子宫内膜异位症相关疼痛［8］。Bilotas等［5］发现来曲唑可以通过降低VEGF抑制异位病灶局部新生血管形成，从而抑制异位病灶的种植和转移；另外，还发现来曲唑可以抑制异位内膜细胞增殖，促进其凋亡，是目前十分具有前景的子宫内膜异位症治疗药物。单独应用芳香化酶抑制剂有卵巢过度刺激的风险，所以推荐联合应用口服避孕药、孕激素、GnRH-a等抑制卵巢功能［9］。Amsterdam等［10］发现，芳香化酶抑制剂联合炔诺酮治疗可以明显降低子宫内膜异位症复发率及相关疼痛，治疗过程中患者大部分不良反应轻微且随着治疗的进展逐渐减轻，该治疗方法能有效预防骨质丢失。本研究两组VAS疼痛评分、CA125均较术前下降，GnRH-a组治疗6个月疼痛评分、CA125水平显著高于联合组，说明来曲唑联合炔诺酮对子宫内膜异位症的治疗有效，且疗效优于GnRH-a组。本研究还发现GnRH-a治疗6个月L2—4、股骨颈骨密度均显著低于术前，说明GnRH-a治疗后会出现显著的骨质丢失，而来曲唑联合炔诺酮治疗术前及术后骨密度无差异。本研究显示，GnRH-a治疗的不良反应发生率显著高于联合组。可见，来曲唑联合炔诺酮治疗药物不良反应少，无骨质丢失，疗效确切，优于GnRH-a治疗，值得临床推广。
参考文献
1 Fadhlaoui A，Bouquet de la Joliniere J，Feki A.Endometriosis and infertility：how and when to treat？Front Surg，2014，1：24.
2 Moradi M，Parker M，Sneddon A，et al.Impact of endometriosis on women’s lives：a qualitative study.BMCwomen’s health，2014，14：123.
3 Signorile PG，Baldi A.New evidence in endometriosis.Int JBiochem Cell Biol，2015，60：19-22.
4 Burney RO，Giudice LC.Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis.Fertil Steril，2012，98：511-519.
5 Bilotas M，Meresman G，Stella I，et al.Effect of aromatase inhibitors on ectopic endometrial growth and peritoneal environment in amouse model of endometriosis.Fertil Steril，2010，93：2513-2518.
6 Kitawaki J，Noguchi T，Amatsu T，et al.Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium.Biol Reprod，1997，57：514-519.
7 Brown J，Farquhar C.An overview of treatments for endometriosis.JAMA，2015，313：296-297.
8 Pavone ME，Bulun SE.Aromatase inhibitors for the treatment of endometriosis.Fertil Steril，2012，98：1370-1379.
9 Maia H Jr，Haddad C，Pinheiro N，etal.Advantages of the association of resveratrolwith oral contraceptives formanagement of endometriosisrelated pain.Int JWomens Health，2012，4：543-549.
10 Amsterdam LL，Gentry W，Jobanputra S，et al.Anastrazole and oral contraceptives：a novel treatment for endometriosis.Fertil Steril，2005，84：300-304.