脂联素、瘦素和视黄醇结合蛋白4在巨大儿中作用的研究进展

胎儿体重达到或超过4 000 g称为巨大儿（fetal macrosomian），近年来发病率明显上升。众所周知，妊娠期糖尿病（gestational diabetesmellitus，GDM）的产妇分娩巨大儿的发生率明显增高，达25%～40%。巨大儿与孕晚期血糖水平呈正相关，研究表明在孕32～36周前如能满意地控制血糖，可将巨大儿的分娩率降至正常妊娠水平［1］。非糖尿病产妇分娩巨大儿（non-GDMMothers giving birth to children large to gestational age，NGDM-LGA）的原因不明。有人推测部分是受遗传的影响；部分可能原因是NGDM-LGA的产妇处于糖尿病前期，可能存在胰岛素的过多分泌现象；或与目前所制订的所谓血糖正常值偏高有关。NGDM-LGA的产妇日后易发展成2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），其后代亦同GDM分娩的巨大儿一样，有罹患代谢性疾病的风险［2］。脂肪因子在能量代谢中各自发挥着重要的作用，研究表明它们均与肥胖、三酰甘油增高、糖耐量异常和T2DM等代谢综合征的发生和发展相关，其中一些脂肪因子脂联素、瘦素和视黄醇结合蛋白4等尤为研究者所关注。对于脂肪因子的深入研究，有望为巨大儿的治疗和预后指导提供新的途径。本文概述了脂联素、瘦素和视黄醇结合蛋白4在巨大儿中的研究进展。

一、视黄醇结合蛋白 4（retinol bingding protein 4，RBP4）

1.基因结构：RBP4基因位于染色体 10q，该区域与T2DM的发生密切相关［3］。RBP4的mRNA全长为941 bp，含6个外显子和5个内含子，外显子较短，内含子大小变化很大。基因的旁侧序列至少包括3个不同的控制元件，其编码的蛋白质由181个氨基酸组成，主要由肝脏分泌，但脂肪组织亦占其合成量的15%～30%［3-4］。

2.功能研究证据：1994年，Holm等［5］研究发现，RBP-4基因敲除的小鼠出现了胰岛素抵抗的现象。2005年，Yang等［6］研究发现，敲除脂肪特异性葡萄糖转运蛋白-4基因的小鼠其肌肉和肝脏出现了胰岛素抵抗。小鼠脂肪组织及血清RBP-4水平明显上升。Nair等［7］研究证明，编码 RBP-4细胞表面受体的基因的单核苷酸变异与T2DM的发病密切相关。Craig等［8］的研究也说明，RBP-4基因非编码区的变异与T2DM风险相关，说明RBP-4和胰岛素抵抗、T2DM的发生之间存在一定的相关性，而这些均是分娩巨大儿的高危因素。

3.RBP4和巨大儿的关系：RBP4作为脂肪细胞因子参与了肥胖、胰岛素抵抗，在妊娠期糖尿病发生和发展中发挥有重要的作用。陈震宇等［9］研究显示，孕前肥胖患者无论是否有妊娠期糖尿病，其血清的RBP4数值均高于孕前非肥胖组孕妇，高度提示孕期体重增长过快、肥胖、孕前体重指数高和RBP4具有一定的相关性。Chen等［10］报道人出生体重与RBP4存在着微弱但显著的相关性。但是关于RBP4来源和巨大儿的关系存在一定争议。王红兵等［11］研究表明，巨大儿组母亲血清RBP4值较正常出生体重新生儿组母亲的血清RBP4值明显增高，说明母体血清RBP4和巨大儿具有一定的相关性。Mazaki-Tovi等［12］将正常妊娠孕妇和GDM患者分娩的新生儿分为适龄儿（appropriate-for-gestational-age，AGA）和大于适龄儿（large-for-gestational-age，LGA），其研究结果显示，GDM孕妇血清中RBP4浓度高于正常妊娠，但GDM组内LGA组和AGA组母体血清RBP4无差异，正常妊娠组中LGA组的母体RBP4高于AGA组，但是分娩LGA组的GDM组和正常妊娠组孕妇血清中的RBP4表达无差异，表明孕妇血清中的RBP4和胎儿出生体重呈正相关，推测可能是孕妇血清中的RBP4高水平，导致的糖脂代谢异常，引起了胎儿宫内的高速生长，导致了巨大儿的发生。但是以上研究的不足之处是，研究者忽略了胎儿自身脂肪组织产生的RBP-4水平可能，对研究结果有一定影响。Chan等［13］为进一步探究RBP来源和胎儿生长的关系，将分别大于第75百分位数和小于第25百分位数的新生儿脐血RBP4水平和胰岛素水平进行对比，结果发现高出生体重组新生儿脐血RBP4水平均高于低出生体重组，而两组的母体血清RBP4水平无差异，他们认为母体的血清RBP4水平不会直接影响到新生儿脐带血RBP4水平，胎儿器官产生的RBP4的水平是导致脐血中RBP4升高的原因，且推测胎儿中的RBP4抑制了胰岛素的作用，调节了胎儿的宫内生长发育。也有研究显示，早产儿、低体重儿脐血中RBP4的含量较足月新生儿明显降低［14］。血清中RBP-4水平和巨大儿之间存在相关性，但究竟是母体还是胎儿自身产生的RBP-4水平导致巨大儿的发生及其具体的机制还需进一步研究。

二、脂联素（adiponectin，ADP）

1.基因结构：脂联素也被称为 ACP30（Acrp30）、adipoQ、apM1、GBP28，是主要由内脏脂肪分泌的一种脂肪细胞因子。编码人脂联素的基因位于3q27染色体上，基因全长16kbp，包含了3个外显子和2个内含子。人类的脂联素是由244个氨基酸组成的胶原样蛋白质，分子量30 kDa，包含4个结构域，即N端信号序列、短可变区域、胶原蛋白样结构域、C端是与c1q同源的球状结构域。脂联素有5种结构和6种存在形式，球形脂联素（gAPN）、全长脂联素（fAPN）、低分子量（LMW）脂联素、中分子量（MMW）脂联素、高分子量（HMW）脂联素、血清白蛋白结合形式。

2.功能研究证据：不同形式的脂联素通过激活不同的下游信号通路，发挥不同的生物学效应。既往的细胞实验表明［15］，脂联素可以诱导糖异生的磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸激酶的活性，同时通过减少CD36的表达来增加脂肪酸的氧化，减少脂肪酸和甘油三脂的堆积。脂联素由脂肪细胞分泌，但最新的研究表明，多种细胞如肝细胞、骨骼细胞、胎盘组织等均可分泌少量的脂联素［16］，同时发现，血液循环中的脂联素水平和肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗密切相关。

3.脂联素和巨大儿的关系：脂联素和巨大儿的发生密切相关。Nanda等［17］对350例妊娠11～13周单胎孕妇进行脂联素检测并随访其妊娠结局，其中50例分娩巨大儿孕妇血清中脂联素水平明显低于分娩正常体重新生儿组的孕妇，表明孕妇在妊娠11～13周血清脂联素的水平对预测巨大儿是一个有效的标记。Ravi等［18］研究表明，在非GDM孕妇中，最能决定新生儿出生体重和获得大于孕周体重的新生儿的决定因素是母亲的肥胖，妊娠前的体重指数，妊娠期间体重的增长速度，进一步调整这些因素后，一些与肥胖相关的因子如母体血清瘦素、脂联素等可作为预测巨大儿的独立指标之一，但不足在于未区分高分子量脂联素，虽然高分子量脂联素和全长脂联素极其的相似，但前者可能是一种特殊的影响新生儿出生体重的母体物质。也有研究表明［19］，母体血清脂联素和巨大儿发生之间无相关性。Wang等［20］分别检测了30例分娩巨大儿产妇组，30例胎儿生长受限组（fetal growth restriction，FGR）产妇和40例正常出生体重组的孕妇血清中、新生儿脐血中的脂联素和胎盘组织中脂联素的水平，发现巨大儿组中母体血清脂联素水平明显的低于对照组，而FGR组母体血清脂联素水平高于对照。在新生儿脐血中，巨大儿组的脂联素水平较对照组减少，而FGR组新生儿脐血脂联素水平明显上升，脐血脂联素水平和胎盘组织中脂联素的表达和出生体重、胎盘重量呈负相关，与出生身高，母体血清脂联素水平，母亲的体重和体重指数无关。此外，无证据表明母体血清血脂联素水平和新生儿出生体重、胎盘重量相关。以上研究推测，脂联素低水平表达可能导致胰岛素抵抗，葡萄糖的利用率下降和脂肪氧化的减少，进而导致胎儿的过度生长和增加巨大儿的发生率；另外，一个有趣的发现是脐血脂联素水平和母体脂联素水平，甚至和母亲体重、体重指数无关，原因是母体产生的脂联素不能通过胎盘屏障。因此，新生儿脐血中脂联素水平多是由胎儿自身的脂肪组织产生［21］。Ines等［22］研究也表明，在分娩巨大儿的GDM孕妇胎盘组织中脂联素的mRNA的表达高于非巨大儿正常妊娠组，但并未阐明究竟是母体脂联素还是新生儿脂联素水平导致的胎盘脂联素mRNA的升高，且此项研究中采纳的病例数较少，可能对结果产生一定的偏倚。

三、瘦素（1eptin）

1.基因结构：1994年，Friedman实验室首次定位克隆了瘦素基因（OB基因）。人类的OB位于染色体7q313。全长约20 kb，是一条由2个内含子、3个外显子组成、含167个氨基酸密码的DNA序列。N端21个氨基酸为分泌信号肽，在分泌入血的过程中去除N端的信号肽，形成由146个氨基酸残基组成的有生物活性的瘦素，其相对分子质量约为16 000 U，具有强亲水性。瘦素主要由白色脂肪组织合成、分泌。表达瘦素的脂肪细胞主要分布于大网膜、腹膜后、肠系膜及皮下脂肪组织。此外，骨骼肌、胃黏膜、胎盘、胎儿的软骨、骨骼、心脏等部位均可产生和分泌瘦素。

2.功能研究证据：瘦素与胰岛素抵抗状态密切相关。在外周，瘦素能抑制胰岛素B细胞生物合成和分泌胰岛素，反过来胰岛素又能刺激脂肪组织分泌瘦素，这样就形成一个激素反馈通路，“脂肪-胰岛素内分泌轴”的概念已被众多的研究所证实［23］。研究证实，孕晚期母体、胎儿、胎盘均存在较高的瘦素水平，特别是在胎盘组织中存在大量的瘦素mRNA的表达，而分娩后母亲血清中的瘦素水平又迅速下降至正常水平［24］。

3.瘦素和巨大儿的关系：Ategbo等［25］研究表明，瘦素与胎儿生长发育和体脂储存相关，新生儿脐带血瘦素水平可能是妊娠期调节胎儿生长的信号，瘦素可直接或间接通过胰岛素来调节胎儿的生长。陈海天等［26］研究认为，新生儿脐血瘦素水平与胎儿宫内生长发育关系密切，脐血瘦素水平可以直接反应巨大儿的体脂含量。Horosez等［27］研究了134例妊娠妇女，其中86例为妊娠期糖尿病患者，48例正常妊娠孕妇，在妊娠27～34周采集血清检测，两组孕妇血清中的瘦素水平并对比妊娠结局和新生儿的出生体重，表明两组孕妇在血清瘦素水平方面无差异，在巨大儿组和正常出生体重组母亲血清中瘦素水平无差异，无证据表明母体血清瘦素水平和新生儿生长存在相关性，而母亲孕晚期血糖水平可能是发生巨大儿的独立的危险因素。Xu等［28］对巨大儿组和正常出生体重组胎盘组织中瘦素mRNA表达的研究表明，两组的瘦素mRNA表达无差异，但巨大儿组在妊娠39周左右胎盘组织中瘦素启动子的甲基化水平发生了明显的改变。

四、小结

脂联素、瘦素和RBP-4均是参与巨大儿、肥胖、妊娠期糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等多种疾病的激素，它们之间关系密切，且相互作用并形成胰岛素抵抗。目前，对巨大儿的发生和它们之间具体的因果机制尚未完全阐明。目前的研究已从相关的血浆蛋白扩展到参与多个信号通路的信号分子的阶段，相信随着研究的进一步深入，特别是通过将这些脂肪因子作为预测巨大儿的监测指标，进而进一步降低巨大儿的发生将产生巨大的作用。

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