妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠前糖代谢正常，在妊娠期发生或者首次发现的糖耐量异常，糖尿病孕妇中90%以上为妊娠期糖尿病[1]。GDM 发生率世界各国报道在1%～14%，我国发生率 1%～5%，近年有明显增高趋势[1]。目前糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)被认为是反映长期血糖水平的金标准，在非妊娠期糖尿病人群中广泛应用。但HbA1c易受红细胞代谢影响，而且与非妊娠期糖尿病患者相比，妊娠期糖尿病患者体内血糖代谢途径不同，因此HbA1c在妊娠期糖尿病产妇中的应用存在一定的局限性。有研究认为，糖化白蛋白(glycated albumin, GA)能够反映过去2～3 周的血糖水平，在了解短期血糖水平如妊娠期时相比HbA1c更具有价值[2]。近年来，在非妊娠期糖尿病人群中，糖化白蛋白与糖化血红蛋白的比值(GA/A1c)也成为血糖监测的新指标[3]。目前，对于GA/A1c在非妊娠期糖尿病患者中的研究较多，并肯定了其在病情监测中的价值，但在妊娠期的研究国内未见报道。本文拟探讨在孕晚期妊娠期糖尿病产妇中，GA、GA/A1c作为血糖监测指标的应用价值，以期对临床应用有所指导。
对象与方法
一、对象
选取2014年6月至2014年12月于中国医科大学附属盛京医院例行常规产科检查并在本院足月分娩、单胎、无合并甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肾病综合症、严重肝病的妊娠期糖尿病产妇共323例。
妊娠期糖尿病诊断标准[1]为在孕 24～28 周，行 75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)测空腹、服糖后1 h和2 h血糖，任何一项血糖水平异常者，即可诊断为 GDM，即空腹≥ 5.1 mmol/L(92 mg/dl)，服糖后 l h ≥ 10.0 mmol/L(180 mg/dl)，服糖后 2 h ≥ 8.5 mmol/L(153 mg/dl)。
二、方法
1.测定指标：产妇分娩前一周内测定空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、GA水平，计算GA/A1c。收集患者的基本信息，包括年龄、孕产次、身高、孕期血糖控制方法、分娩前一周内体重，计算产妇体重指数(body mass index, BMI)。查阅分娩记录获得新生儿的出生体重、身长、头围、胸围(相应记录均由经过培训的产科医生进行测量而得)。
2.检测方法：留取患者血标本，统一于本院检验科检测。空腹血糖测定仪器为美国雅培C16000全自动生化分析仪，测定方法为雅培(美国)己糖激酶法。糖化血红蛋白测定仪器为美国伯乐VARIANT II糖化血红蛋白仪，测定方法为高效液相色谱分析法。糖化白蛋白测定仪器为美国雅培C16000全自动生化分析仪，试剂为LucicaGA-L试剂盒(日本旭化成制药株式会社)。
3.统计学处理：采用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料表示为
符合正态分布数据组间比较使用t检验，非正态分布数据组间比较使用Wilcoxon秩和检验。计量资料间的相关性采用Pearson相关性分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
结 果
一、一般状况
本研究323例妊娠期糖尿病产妇平均年龄为(31.8±4.1)岁，平均身高为(162.4±4.3)cm。分娩前一周内平均体重为(85.0±11.8)kg，BMI指数平均值为(32.2±4.3)kg/m2，分娩前一周空腹血糖均值为(4.7±1.3)mmol/L，餐后2 h血糖均值为(6.9±1.2)mmol/L，HbAlc均值为(5.7±0.8)%，GA均值为(11.1±1.8)%，GA/A1c均值为(2.0±0.3)；新生儿出生体重均值为(3.5±0.5)kg，出生身长均值为(51.4±3.6)cm。
323例妊娠期糖尿病产妇中孕期通过饮食运动疗法控制血糖有313人，10人使用胰岛素控制血糖。两组血糖控制情况差异无统计学意义，见表1。
表1 323例妊娠期糖尿病产妇根据不同血糖控制方法分组后的血糖控制情况比较
注：*计量资料符合正态分布数据组间比较使用t检验；Δ非正态分布数据组间比较使用Wilcoxon秩和检验
二、HbA1c、GA、GA/A1c与其他变量相关性分析
Pearson相关性分析结果GA、GA/A1c与其他变量相关性分析，见表2。其中，GA与HbA1c呈线性正相关(r=0.4, P<0.001)，直线回归方程为GA=5.9+0.9HbA1c。GA/A1c与BMI呈线性负相关(r=-0.1, P=0.03)，直线回归方程为GA/A1c=2.2-0.008BMI。
表2 HbA1c、GA、GA/A1c与其他变量相关性分析
注：NS表示无相关性；*P<0.05
三、HbA1c、GA、GA/A1c与新生儿出生体重间相关性分析
相关性分析结果显示HbA1c、GA、GA/A1c三者中只有HbA1c与出生体重呈线性正相关(r=0.2, P=0.01)。见表3。
表3 HbA1c、GA、GA/A1c与新生儿出生体重间相关性分析
注：*P<0.05
讨 论
一、BMI与GA及GA/A1c之间的关系
BMI对GA、GA/A1c的影响在非妊娠期糖尿病患者中的研究较多，目前认为在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)患者中，BMI与GA、GA/A1c无直接相关性[4]；在急性起病的T1DM患者发病早期、非糖尿病肥胖人群中，BMI与GA、GA/A1c呈负相关[4-6]；而对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者，BMI与GA、GA/A1c之间是否存在相关性有所争议。本研究发现在妊娠期糖尿病产妇中，BMI与GA无相关性，与GA/A1c呈负相关(r=-0.1, p=0.03)，但两者间的相关性较低，说明在GDM产妇中BMI对GA、GA/A1c基本无影响，GA、GA/A1c可以作为血糖监测的评价指标。
在糖耐量水平无异常的正常人群中，影响GA/A1c的参数仅为BMI，与其他血糖指标无关[7]。因此，在正常人群中由于受肥胖程度的影响，GA/A1c不能作为血糖控制水平的准确参数。目前研究认为在正常人群，BMI对GA、GA/A1c负性调节的可能机制为：(1)在肥胖人群中与肥胖相关的慢性炎症反应会降低GA水平[6]；(2)肥胖会增加蛋白分解作用导致异常白蛋白浓度，使GA水平下降[8]，但针对这一结论仍有争议，因为有学者发现与非肥胖儿童相比，肥胖儿童的血清白蛋白水平较高，但BMI与血清白蛋白之间并无相关性[6, 9]。
在T1DM患者中BMI与GA、GA/A1c无直接相关性[5]，推测主要原因与T1DM发病机制相关：由于T1DM患者体内胰岛β细胞自身免疫性损伤进行性加重，其内在胰岛素分泌能力随着年龄增长而降低[10]。HOMA-β(homeostasis model assessment-β)是用于评价个体胰岛β细胞胰岛素分泌能力的指标，广泛应用于临床，既往有研究认为BMI与HOMA-β呈正相关，因此在急性起病的T1DM患者发病早期，BMI与GA、GA/A1c呈负相关[11-12]；但对于病情进展、病程较长的T1DM患者，由于内在胰岛素分泌能力受损越来越重，BMI与GA、GA/A1c无直接相关性。
对于T2DM，有学者认为BMI与GA、GA/A1c呈负相关[9, 13]。与正常人群不同，其调节机制并不是由于慢性炎症反应，目前研究结果认为其可能的机制仍与HOMA-β相关，T2DM患者BMI与HOMA-β呈正相关，有尸检结果也证实T2DM患者BMI与体内β细胞大小呈正相关[14-15]，因而认为BMI升高，患者体内胰岛素抵抗程度增加，β细胞大小随之代偿性增大，导致了胰岛素分泌量上升，HOMA-β水平增加；HOMA-β水平升高后使血糖降低，GA作为反映血糖水平的敏感指标也随之下降。因此认为BMI对GA、GA/A1c进行负性调节的重要因素为HOMA-β。但也有报道通过应用结构模型方程(SEM)排除相关影响因素后认为HOMA-β对GA/A1c无直接影响；考虑既往负相关结论的得出可能与胰岛素分泌功能下降导致空腹及餐后血糖水平波动有关[7]。也有大样本研究结果认为T2DM患者BMI对GA水平无影响，甚至是对高BMI的T2DM患者这一结论仍然成立[16]，进一步肯定了GA、GA/A1c在T2DM血糖监测管理上的价值，认为两者能够良好反映血糖控制情况。
目前尚缺少GA/A1c于GDM患者血糖监测应用的相关报道，由于本文属于回顾性研究，无法了解孕妇分娩前体内胰岛素分泌与胰岛素抵抗水平，因而无法得知在GDM产妇中BMI对GA/A1c的影响是否同样通过HOMA-β进行调节，这有待于今后进一步展开研究。
二、HbA1c、GA、GA/A1c与血糖监测
HbA1c是反映长期血糖水平的金标准，在非妊娠期糖尿病人群中广泛应用。糖化血红蛋白水平反映的是测定前2～3个月的平均血糖水平。但HbA1c测定值易受红细胞寿命的影响，如出现失血、溶血性贫血、肾功能衰竭等情况时HbA1c会出现假性降低[17]。另外，由于妊娠期血糖的变化特点与非妊娠期人群的差异性，HbA1c在妊娠期糖尿病产妇中的应用存在一定的局限性。本研究发现在孕晚期妊娠期糖尿病产妇中，相比HbA1c，GA、GA/A1c与空腹血糖及餐后血糖间的相关性更高，说明后两者对于血糖的监测更灵敏。
GA是血液中血清白蛋白和葡萄糖非酶促形成的糖基化产物，能够反映测定前2～3周的血糖水平[17]。GA 检测的是血清GA占血清总白蛋白的百分比，避免了血清蛋白浓度对测定结果的影响，同时GA不受红细胞寿命的影响影响[18]，因此，在了解血糖短期水平如妊娠期时具有价值。另外与非妊娠期糖尿病相比，妊娠期糖尿病的血糖异常多数表现为餐后血糖异常。有研究认为当餐后血糖改善时，与HbA1c相比，GA的改善更为显著[19]。而且GA不仅能更早的发现血糖的改变，对轻微的血糖改变、短时的高血糖水平也能够灵敏的反应出来。其机制目前尚不明确，可能与非妊娠期糖尿病患者红细胞的生存周期较短[20]，由红细胞利用的Glu-1介导的糖吸收因此被延误[21]，导致血糖水平升高时GA的糖化率是HbA1c的10倍左右有关。综上所述，相比HbA1c，GA对血糖的波动更敏感，更适合作为妊娠期糖尿病的血糖监测和管理的指标。
此外，Saisho等[22]人认为T1DM患者GA/A1c水平高于T2DM患者，而且在T2DM患者中，使用胰岛素控制血糖相比饮食及口服降糖药物控制血糖，患者GA/A1c较高，从而推测胰岛素对于改善GA/A1c有一定作用，尤其是在β细胞功能减退的患者中。本研究同样发现应用胰岛素控制血糖的妊娠期糖尿病产妇，其HbA1c、GA及GA/A1c高于运动饮食疗法者，但两组间差异无统计学意义。关于在妊娠期糖尿病患者中GA/A1c是否能够作为β细胞功能的预测指标，有待于样本量的扩大后进行更加深入的探讨。
三、HbA1c、GA、GA/A1c与新生儿出生体重
本研究结果显示HBA1c与新生儿BMI呈正相关，因此，HbA1c的监测对指导新生儿出生体重有积极意义，这与既往部分研究观点相同。目前，HbA1c对巨大儿的预测意义方面还没有公认的结论。Nitert等[23]认为巨大儿的发生可能与妊娠期诊断妊娠期糖尿病前更早期的高血糖有关；但诊断妊娠期糖尿病后控制饮食等治疗和对血糖的合理控制对于减少巨大儿的发生同样起到了作用。Radder等[24]通过监测HbA1c来评估孕晚期妊娠期糖尿病产妇血糖控制情况，发现当HbA1c维持在正常范围内时，并不能够降低巨大儿的发生率，推测可能与HbA1c半衰期较长不能够灵敏反映血糖波动有关。本研究并未得出GA、GA/A1c与出生体重之间的相关性，考虑GA只作为分娩前2～3周平均血糖水平，不能代表孕期整体血糖水平对出生体重造成的影响。因此，相比新生儿出生体重，GA、GA/A1c更适合作为妊娠期糖尿病产妇血糖监测的动态指标。
目前，有关GA、GA/A1c在妊娠期应用的研究在国内尚缺乏，其在临床研究中的测定尚未如HbAlc一样普遍。本研究结果显示，在妊娠晚期，GA与HbA1c、空腹血糖及餐后血糖呈正相关，而且相比HbA1c与空腹血糖及餐后血糖间的相关性更大；同时在国内首次于妊娠期人群中引入GA/A1c以评价孕期血糖监测情况，为临床应用管理提供了新思路。
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