甲状腺功能异常增加孕期并发症和不良妊娠结局的发生率，为了减少甲状腺功能异常对孕产妇和胎儿的不良影响，北京妇产医院将甲状腺功能筛查列为门诊产检常规项目。分析这些检查结果时，往往会发现有一种特殊情况：孕妇的甲状腺功能正常，但甲状腺自身抗体阳性，而且发生率很高。此种患者是否更易出现妊娠期并发症和不良的妊娠结局，该类患者是否该给予干预治疗，目前临床一直存在争议。本文以本院甲状腺功能正常的孕妇为研究对象，比较了孕早期甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)阳性与阴性患者妊娠并发症和妊娠结局的差异。
对象与方法
1.对象：所有患者选自2013年1月至2015年7月在本院门诊第一次产检的甲状腺功能正常的孕妇，共940例。年龄20～43岁，平均年龄(30.3 ± 3.72)岁。入选标准为(1)第一次产检时孕周≤13周；(2)甲状腺功能正常。0.1≤TSH≤2.5 mU/L，0.89≤FT4≤1.80 ng/dl。排除标准为(1)既往有甲状腺疾病史或其它自身免疫性疾病史及家族史；(2)既往有糖尿病、高血压病史；(3)有服用影响甲状腺功能药物史；(4)有地方性甲状腺肿病区生活史；(5)双胎或多胎妊娠；(6)妊娠剧吐。
2.分组：根据TPO-Ab检测结果将患者分为抗体阴性组(<60 kU/L)和抗体阳性组(≥60 kU/L)，比较两组患者孕期并发症和妊娠结局的差异。
3.统计学处理：所有数据均用SPSS 19.0统计软件处理。计量资料以
表示，两组比较采用独立样本t检验，发生率比较采用χ2检验；P<0.05为差异具有统计学意义。
结果
1.两组患者甲状腺功能比较：TPO-Ab阳性组患者TSH值高于TPO-Ab阴性组，差异具有统计学意义。TPO-Ab组患者FT4略低于TPO-Ab组，但差异无统计学意义。详见表1。
表1 TPO-Ab阳性与TPO-Ab阴性组孕早期甲状腺功能和血脂的比较
注：*P<0.05
2.TPO-Ab阳性对妊娠的影响：TPO-Ab阳性组产妇羊水过少、胎膜早破、产后出血的发生率均大于TPO-Ab阴性组，差异有统计学意义。但未发现两组患者妊娠期糖尿病、妊娠期贫血、妊娠期高血压、子痫前期、胎盘早剥的发生率的差异，见表2。
TPO-Ab阳性组孕妇在孕早期(孕周<13周)的LDL-TC低于TPO-Ab(-)组，而Alb高于TPO-Ab阴性组，见表1。
表2 TPO-Ab阳性与TPO-Ab阴性组孕产期并发症的比较[例(%)]
注：*P<0.05
3.TPO-Ab阳性对胎儿及新生儿的影响：TPO-Ab阳性组与TPO-Ab阴性组比较，早产、胎儿窘迫、胎儿生长受限及新生儿体重差异无统计学意义。见表3。
表3 TPO-Ab阳性与TPO-Ab阴性组胎儿及新生儿情况比较[例(%)]
讨论
TPO-Ab是普遍存在于自身免疫性甲状腺疾病患者血清中的一种自身特异性抗体，是反映甲状腺自身免疫状态最敏感的指标。TPO-Ab可通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性而抑制甲状腺激素的合成及通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用破坏甲状腺细胞，最终可导致甲减的发生。TPO-Ab滴度升高常预示甲状腺功能异常，且TPO-Ab阳性者以每年大约2%的速度进展为甲减。本研究发现，单纯TPO-Ab阳性的孕妇TSH虽在正常值范围，但其水平仍高于TPO-Ab阴性健康孕妇。
有关研究显示，妊娠期TPO-Ab阳性的孕妇，即使甲状腺功能在正常范围，也可能对孕妇和胎儿产生不良影响[1-9]。TPO-Ab阳性是慢性自身免疫性甲状腺炎的一种亚临床形式，TPO-Ab本身对甲状腺细胞具有破坏作用，而且即使阳性孕妇血清中甲状腺激素水平正常，靶组织所需的甲状腺激素仍可能存在不足；其次，妊娠期母体甲状腺自身抗体都属于IgG，IgG可以通过胎盘，当TPO-Ab穿过胎盘同样可以引起胎儿甲状腺损伤，抑制胎儿甲状腺激素的合成而导致胎儿生长发育异常，出现宫内发育迟缓、早产、智力低下等不良妊娠结局。但也有部分学者认为单纯TPO-Ab阳性并不引起妊娠合并症和不良妊娠结局的增加。
胎膜早破是指在临产前胎膜自然破裂,Cleary-Goldman和Haddow等[1-2]的研究发现，妊娠早期TPO-Ab阳性妇女胎膜早破的发生率较TPO-Ab阴性妇女升高。本研究也发现TPO-Ab阳性组胎膜早破的发生率明显高于阴性组，差异具有统计学意义。Yoneyama等[10]发现胎膜早破患者血清中Th1/Th2细胞平衡向Th1细胞为主的模式转化。而且既往研究发现[11]，Th1/Th2分别与TPO-Ab及TgAb阳性呈显著性正相关，因此推测TPO-Ab阳性患者通过影响Th1/Th2平衡而导致胎膜早破发病率增加。羊水过少可发生在妊娠各期，以妊娠晚期常见，其发生率在0.4%～4%，使得胎儿畸形、胎儿窘迫、死胎发生率明显增加。本研究发现妊娠早期TPO-Ab阳性组妇女羊水过少的发生率较TPO-Ab阴性组升高，差异具有统计学意义。既往研究表明，孕妇羊水过少与患者体内凋亡的“促进-抑制”调节紊乱相关[12]，而桥本氏甲状炎患者，TPO-Ab阳性率在90%以上，近年提出甲状腺细胞凋亡与其发病存在相关性[13]，因此推测可能TPO-Ab阳性患者因为Th1细胞增多，其中TNFa表达增加，可以启动胎盘凋亡蛋白的表达，从而导致羊水产生过少。产后出血是指胎儿娩出后24 h内阴道流血量超过500 ml，为我国产妇首位死亡原因，发病率占分娩总数的2%～11%。本研究发现妊娠早期TPO-Ab阳性组妇女产后出血的发生率较TPO-Ab阴性组升高，差异具有统计学意义。产后出血的主要原因为宫缩乏力，而TPO-Ab阳性可引起Th1/Th2漂移向以Th2细胞为主的模式，可以启动凋亡蛋白的表达，引起衰老的发生。故推测TPO-Ab阳性通过上述机制引起子宫平滑肌细胞收缩功能减低。
甲状腺疾病和妊娠期糖尿病是妊娠妇女中常见的临床内分泌疾病。研究显示，同一个体内甲状腺疾病与糖尿病可相互影响，具有一定的关联性。Karakosta等[3]的研究结果显示，甲状腺自身抗体阳性孕妇发生妊娠期糖尿病的患病率较阴性组高。Matejkova-Behanova等[4]发现，糖尿病组及糖尿病高危组的TPO-Ab阳性率明显高于对照组。国内研究也发现I型糖尿病和成人隐匿性自身免疫糖尿病TPO-Ab阳性率均高于普通人群患者。但也有研究发现TPO-Ab阳性并不增加妊娠期糖尿病的发病率[1,14-16]。而本研究未发现两组患者妊娠期糖尿病患病率差异，因本回顾性研究样本量较小，需扩大样本量进一步研究。
亚临床和临床甲状腺机能减退症，多引起血脂的改变，但该类患者多表现为低密度脂蛋白胆固醇增高。TPO-Ab阳性患者患亚临床和临床甲状腺机能减退症明显增加，但本研究发现TPO-Ab阳新组患者低密度脂蛋白胆固醇低于对照组，与亚临床和临床甲状腺机能减退患者血脂变化趋势相反，该结果暂不能解释，不除外样本量较小引起，因此需扩大样本进一步探讨。血清白蛋白水平多受营养状态的影响，本研究两组患者的体重指数差异无统计学意义。既往研究未见报道单纯TPO-Ab阳性对Alb的影响，因此也需扩大样本进一步验证是否存在此种变化趋势。
妊娠期母体甲状腺自身抗体可以通过胎盘，引起胎儿甲状腺损伤，抑制胎儿甲状腺激素的合成而导致胎儿生长发育异常，出现宫内发育迟缓、早产、智力低下的等不良妊娠结局。虽然本研究未发现对胎儿存在明显的不良影响，但因为本研究样本量偏小，需扩大样本进一步探讨。
总之，本研究发现单纯TPO阳性可增加胎膜早破、羊水过少、产后出血的发生率，从而对孕产妇和胎儿带来不良影响。目前临床虽发现了上述现象，但未有相关发病原因的机制研究，有待以后进一步探讨。本研究样本量不大，对其它一些发病率较低的妊娠期合并症和不良妊娠结局的影响，还需扩大样本进一步探讨。
参考文献
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