开展对唐氏综合征、18-三体综合征(Edward综合征)及神经管畸形(NTDs)的产前超声系统筛查和产前血清学检测，有助于降低出生缺陷的发生风险,对提高人口素质有重要意义。本文对包头地区妊娠11～24周妇女的产前超声检查与血清甲胎蛋白 (AFP)、 游离β绒毛膜促性腺激素(Free-β-hCG)及妊娠血浆相关蛋白A(PAPP-A)测定相关性的临床应用价值进行分析，对本地区21-三体综合征、18-三体综合征、神经管畸形等先天性畸形进行广泛的产前筛查,通过产前筛查和产前诊断进行早期干预，以降低出生缺陷的发生风险。
对象与方法
1.对象：2013年01月—2014年12月在本院产检的孕妇18 765例，妊娠11～24周，年龄18～43岁，平均年龄(30.5±2.5)岁。均为单胎妊娠，询问有无既往病史、家族遗传病、异常妊娠病史及妊娠期高危因素接触史。所有参加产前筛查的孕妇均遵循知情同意原则。
2.血清标本采集、筛查方法及标准：在妊娠10～13+6周和14～20+6周两期筛查，空腹状态下，常规采集孕妇外周静脉血3～5 ml，分离血清1.5～1.8 ml备用。
应用美国罗氏公司E611全自动时间分辨荧光免疫分析仪，采用时间荧光免疫分析法，双标记试剂盒( AFP/Free-β-HCG)、PAPP-A试剂由美国罗氏公司提供。筛查软件为罗氏产前筛查软件。筛查标准为21-三体综合征切割值(Cut off)值为≥1:270，18-三体综合征切割值(Cut off )值为≥1:350，神经管缺陷切割值(Cut off)值为(AFP MOM值)≥2.5。
3.超声筛查方法及标准：超声诊断仪为PHILIPS系列高端彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为 3.5～5.0 MHz。超声检查微小病变标准为(1)NT增厚，妊娠11～13+6周≥3 mm[1]；(2)心室点状强回声；(3)肾盂扩张，肾盂前后径5～10 mm[1]；(4)单脐动脉；(5)侧脑室扩张，轻度侧脑室扩张10～15 mm，>15 mm为脑积水[1]；(5)鼻骨缺失；(6)脉络丛囊肿，双侧或一侧脉络丛内囊性无回声；(7)羊水过多，最大深度≥8 cm或羊水指数≥20 cm。
胎儿主要结构畸形包括神经管畸形、心脏畸形、十二指肠闭锁、颅内结构异常、唇腭裂、腹壁缺损(脐疝)，骨和软骨发育异常等外表肢体发育异常。
4.诊断与处理：血清21-三体综合症、18-三体综合征及神经管畸形高危者根据孕周行超声检查并采取无创基因检测，无创基因检测高危者进一步行羊水及脐血培养明确诊断。经超声明确诊断的神经管畸形及其他致命性的出生缺陷畸形者，建议终止妊娠。结果无异常者建议定期复诊。
5.统计学处理：采用SPSS 17.0统计软件进行资料的整理和分析。计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
结果
1.血清学分析与超声筛查结果：筛查总人数18 765例，共25例异常染色体核型，其中血清学高危869例中超声异常检出21-三体综合征(DS)8例，神经管畸形(NTDs)4例，阳性符合率1.4%(12/869)；血清学阴性超声检查微小病变及结构畸形1 118例，检出染色体异常17例，其中21-三体综合征(DS)12例、13-三体综合征1例、易位2例、性染色体异常1例、染色体特殊核型46,XY,r(p25；q26)者1例，神经管畸形(NTDs)32例，阳性符合率4.4%(49/1 118)。核型分析结果见表1。
表1 染色体核型分析结果
注：*为血清学筛查异常
2.超声检查与染色体异常相关性：超声检查胎儿结构畸形200例中染色体异常11例，检出率约5.5 %(11/200)；其中一种结构畸形39例中染色体异常者2例，检出率约5.1%(2/39)；多部位结构畸形125例中染色体异常9例，检出率约7.2%(9/125)；其中神经管畸形约占筛查总人数的0.18%(36/18 765)；心脏畸形者36例中染色体异常4例，检出率约11.1%(4/36)；颜面部畸形者73例中染色体异常4例，检出率约5.5%(4/73)；其他结构畸形者共33例中染色体异常2例，检出率约6.1%(2/33)，心脏、颜面部畸形者染色体异常发生率明显高于其他结构畸形。
发现超声微小病变918例中染色体异常12例，检出率约1.3%(12/918)；对妊娠中期存在的超声微小病变的孕妇行基因检测，结果表明超声1项微小病变者286例中染色体异常者1例，检出率约0.4%(1/286)；2项及多项微小病变者632例中染色体异常11例，检出率为1.7%(11/632)；多发微小畸形与染色体异常明显相关。
见表2。
表2 胎儿超声检查与染色体检查异常情况
注:1.括号内为百分比或染色体异常数目 2.超声微小病变及超声结构畸形中各项目染色体异常合计数大于实际染色体异常例数，因有同时2个及2个以上超声微小病变及结构畸形时，重复计数。
讨论
21-三体综合征(DS)是一种常染色体数量变异导致的先天性疾病，在新出生儿中，发生率约为1/600-1/800[2]。神经管缺陷畸形(NTDs)是在胚胎早期发育在过程中，因受到不良因素的损伤，神经管未闭合从而导致的一系列神经系统先天畸形，主要包括无脑儿、脊柱裂及脑脊膨出等，在我国位居新生儿出生缺陷的首位，总发病率约2.7‰[3]。目前对这两种类型的先天缺陷疾病无根治方法，主要利用产前检查和基因诊断技术，尽可能在妊娠早中期诊断，及时终止妊娠，防止患儿出生。无创产前检测(noninvasive prenatal test，NIPT) 胎儿染色体异常技术的出现，通过对母体外周血中胎儿游离 DNA的检测，对 21-三体综合征(DS)、18-三体综合征(Edward综合征)的检出率分别达 99%、96%，且特异性较高约97.9% 、99.7%[4]。对其他染色体(如常染色体和性染色体)异常的检出率较传统的血清学筛查也大大提高，并且克服了传统筛查所面临的流产风险[5]。本研究筛查总人数18 765例，共25例异常染色体核型，检出21-三体综合征20例，阳性率0.1%；神经管畸形36例，阳性率0.2%； 13-三体综合征1例；易位2例；性染色体异常1例；染色体特殊核型46,XY,r(p25；q26)者1例。本研究中未见18-三体综合征。目前，血清学筛查存在的假阳性和假阴性问题，结合超声检查能有效提高检出率，血清学两期筛查时间早于超声系统筛查时间，当血清学筛查出现阳性，提示超声系统筛查需重点关注，尽早发现结构畸形及微小病变，血清学假阴性并不能除外染色体异常的发生，超声系统筛查时间弥补了血清学筛查的不足。
某些具有特殊性的超声微小病变的出现，染色体异常发生率会明显增加。本研究显示,1项超声微小病变染色体异常检出率约0.4%，2项及多项微小病变染色体异常检出率为1.7%，可见多发微小病变与染色体异常明显相关。据相关文献研究表明，单纯单脐动脉未发现染色体异常，合并一种结构畸形时染色体异常发生率3.7%，合并多种结构畸形其染色体异常发生率高达50.7%[6]。本文中单脐动脉、羊水过多并微小病变染色体异常发生率明显增高。鼻骨缺失是妊娠早、中期胎儿染色体异常的高危因素，陈琮瑛等[7]研究显示，57.1%的21-三体胎儿存在鼻骨缺失或发育不良，本文4例鼻骨缺失的患者，血清学筛查为高风险，证实2例为21-三体综合征，阳性率达50%。综上所示单脐动脉、鼻骨缺失、羊水过多者合并多项异常者较其他微小病变的染色体异常检出率更高。所以，超声微小病变项目越多，染色体异常发生概率就越高。超声微小病变在筛查胎儿染色体异常有着十分重要的意义，很大幅度的提高了侵入性检查阳性率，对不具备条件进行基因检查的医院开展系统的超声微小病变检查，有利于提高异常检出率。部分超声微小病变异常，胎儿染色体核型未见异常，应该注意晚孕期复查与随访。
胎儿先天畸形的原因非常复杂，主要由遗传因素和环境因素相互作用引起，遗传因素决定了胚胎对某些环境或致畸因子的敏感性，而环境因素又可以影响胚胎的遗传构成，尤其在早孕时期随着现在医学科研水平的提高，人类逐渐认识到很多疾病的发生发展都是由相应的基因引起，甚至引起同一种疾病的致病基因可为不同类别的很多个，故遗传因素在胎儿的发生发育过程中起了十分重要的作用[8]。对畸形胎儿进行染色体检查，既有利于从遗传角度明确致畸原因，降低围产儿病死率，也有利于遗传咨询和优生指导。本研究中超声检查胎儿结构畸形孕妇200例，染色体异常11例，检出率约5.5%；单项结构畸形39例，染色体异常2例检出率约5.1%；多项结构畸形者125例，染色体异常者9例，检出率约7.2%；超声检查多部位结构畸形者较单项结构畸形者染色体异常阳性率明显增高，其中心脏畸形合并多部位畸形29例染色体异常者3例检出率约10.3%；颜面部畸形(唇腭裂、眼距增宽和变窄及鼻骨缺失等)合并多部位畸形者共73例染色体异常者4例检出率约5.5%；其他3项结构异常(腹壁发育畸形、骨和软骨发育畸形及颅内结构畸形)者共33例，染色体异常者2例检出率约6.1%。超声结构畸形中心脏、颜面部畸形者染色体异常发生率明显高于其他结构畸形。所以，妊娠中期超声检查发现多发结构畸形，建议基因检测检查排除染色体异常。胎儿神经管畸形可在早、中期妊娠超声检查中明确诊断，无脑儿是在早期超声检查过程中检出率最高的神经管畸形。本研究神经管畸形者共36例中，4例血清学筛查为高危，32例血清学筛查阴性，超声筛查神经管畸形具有显著优势。多结构畸形检出后行产前基因诊断，弥补了血清学筛查阶段的缺陷。
综上所述，产前筛查是重要的干预措施，不仅能发现预期筛查的疾病，也能检出其他胎儿畸形，尽可能降低假阳性、假阴性的发生。本研究表明利用超声检查技术与血清学检测相结合，有助于提高畸形的检出率，对降低先天缺陷儿出生的发生风险有重要的临床意义。
参考文献
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2 戚庆炜,孙念怙.产前唐氏综合征筛查概论.实用妇产科杂志,2008,24:4-7.
3 Bianchi DW,Parker RL,Wentworth J,et al.DNA sequencing versus standard prenatal aneuploidy screening.N Engl JMed,2014,370:799-808.
4 Liao C,Yin AH,Peng CF,et al.Noninvasive prenataldiagnosis of common aneuploidies bysemiconductor sequencing.Proc Natl Acad USA,2014,111:7415-7420.
5 师淑静，宋文玲.产前筛查 21-三体综合征的研究现状.中华医学超声杂志(电子版),2015,12:103-107.
6 Dagklis T,Defigueiredo D,Staboulidou I,et al.Isolated single umbilical artery and fetal karyotype.Ultrasound Obstet Gynecol,2010,36:291-295.
7 陈琮瑛，李胜利，文华轩,等.胎儿鼻骨超声检查对唐氏综合征产前筛查的价值,中华医学超声杂志(电子版)，2010,7:1875-1882.
8 边旭明,邬玲仟,姜玉新,等.实用产前诊断学.北京:人民军医出版社,2008:491-503.