妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠前糖代谢正常，在妊娠期发生或首次发现的糖耐量异常，糖尿病孕妇中90%以上为妊娠期糖尿病。世界各国报道GDM发生率为1%～14%，我国发生率为1%～5%，近年有明显增高趋势[1]。妊娠期糖尿病患者中巨大儿发生率明显高于正常孕妇。巨大儿是GDM最多见的新生儿并发症。GDM并发巨大儿，影响母婴近期和远期预后。因此，研究GDM患者发生巨大儿的相关因素，对加强临床管理、降低其发生率，具有重要临床意义。
对象与方法
一、对象
选择2013年6月—2013年12月于中国医科大学附属盛京医院例行常规产科检查并在本院足月分娩，单胎，无合并甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退，肾病综合征，严重肝病的妊娠期糖尿病产妇共174例，其中分娩巨大儿为28例(GDM-巨大儿组)，分娩正常体重儿146例(GDM-正常儿组)。收集同时期分娩巨大儿的健康产妇资料共19例(对照组)。
二、方法
1.诊断标准：妊娠期糖尿病诊断标准为在孕24～28周，行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)测空腹、服糖后1 h和2 h血糖，任何一项血糖水平异常者，可诊断为GDM。即空腹≥5.1 mmol/L(92 mg/dl)，服糖后l h≥10.0 mmol/L(180 mg/dl)，服糖后2 h≥8.5 mmol/L(153 mg/dl)。妊娠期血糖控制目标：GDM患者妊娠期血糖应控制在餐前及餐后2 h血糖值分别≤5.3 mmol/L、6.7 mmol/L(95、120mg/dl)，妊娠期糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)<5.5%。巨大儿的诊断标准为胎儿体重达到或超过4 000 g。正常体重新生儿为出生体重大于等于2 500 g，小于4 000 g。
2.妊娠期糖尿病饮食控制指导：将三餐的食物变成6餐，早7—8点、中午11—12点、晚6—7点三次正餐，5～6分饱，尽量吃干饭，避免容易消化的食物(此类食物使血糖上升过快)，例如粥、软面条、豆沙等。运动疗法一般指导为每餐30 min后行中等强度的运动，步行是最常用的简单有氧运动，推荐频率为3～4次/周，运动时间可从10 min开始逐步延长至30 min。
3.检查方法：产妇入院当天测定空腹血糖、HbA1c及糖化白蛋白(glycated albumin, GA)值。收集患者的基本信息，包括年龄、孕产次，计算产妇体重指数(body mass index, BMI)。查阅分娩记录获得新生儿的出生体重、身长、头围、胸围(相应记录均由经过培训的产科医生进行测量而得)。
糖尿病组留取患者血标本，统一于中国医科大学附属盛京医院检验科检测。空腹血糖测定仪器为美国雅培C16000全自动生化分析仪，测定方法为雅培(美国)己糖激酶法。糖化血红蛋白测定仪器为美国伯乐VARIANT II糖化血红蛋白仪，测定方法为高效液相色谱分析法。糖化白蛋白测定仪器为美国雅培C16000全自动生化分析仪，试剂为LucicaGA-L试剂盒(日本旭化成制药株式会社)。
4.统计学处理：采用SPSS 17.0统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；非正态分布计量资料用中位数±四分位间距表示，采用Wilcoxon秩和检验。样本率使用χ2检验。计量资料间的相关性采用Pearson相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、三组一般情况(表1)
GDM-巨大儿组孕前BMI、孕期体重增长、糖化血红蛋白值高于GDM-正常儿组，差异有统计学意义。GDM-巨大儿组年龄、空腹血糖、糖化血红蛋白、糖化白蛋白高于对照组，差异有统计学意义。
表1 三组一般资料比较
注：与GDM-巨大儿组比较，*P<0.05
二、分娩前HbA1c、GA与新生儿BMI相关性
GDM-正常儿组的GA与HbA1c呈线性正相关(r=0.3)。GDM-巨大儿组GA与HbA1c呈线性正相关(r=0.7)；HBA1c与新生儿BMI呈正相关(r=0.4)。
三、治疗和血糖控制情况(表2)
GDM-巨大儿组未接受治疗的比率高于GDM-正常儿组，饮食运动疗法和饮食运动疗法+胰岛素的比率低于GDM-正常儿组，差异有统计学意义；GDM-巨大儿组血糖控制满意率低于GDM-正常儿组，差异有统计学意义。
表2 GDM治疗和血糖控制情况[例(%)]
注：两组比较，*P<0.05
讨 论
孕期增重是衡量母体营养状况的重要指标，会对出生结局产生一定影响。本研究显示，在分娩巨大儿与正常体重儿的妊娠期糖尿病产妇中，前者孕期增重远大于较后者。孕期增重过多不仅能够直接影响胎儿，显著增加新生儿平均出生体重，且大大增加了巨大儿的发生率。有研究[2]认为，其可能机制是由于早期营养环境刺激机体产生适应性的克隆选择或者分化母细胞增殖，从而使组织细胞数量或比例永久性地得到改变。另有研究显示，孕前超重或肥胖者，孕期增重控制在<6.7 kg时，妊娠结局能够有所改善。
孕前高体重指数影响新生儿出生体重的因素有很多，如遗传及环境等影响因素。本研究显示，孕前高体重指数的GDM孕妇更容易分娩巨大儿，其主要原因考虑与产妇高血糖相关。有研究结果显示，肥胖者已存在胰岛素抵抗，而妊娠期胰岛素敏感性会进一步下降，加重了孕妇体重的增加，特别是脂肪组织的增加[3-6]。肥胖是分娩巨大儿的影响因素之一，而孕前高体重指数对分娩巨大儿又有直接的影响，因此当GDM孕妇伴随肥胖时，使得巨大儿发生的概率大大升高。
HbA1c目前被认为是反映长期血糖水平的金标准。在非妊娠期糖尿病人群中广泛应用。糖化血红蛋白水平反映的是测定前2～3个月的平均血糖水平。由于妊娠期血糖的变化特点与非妊娠期人群的差异，HbA1c在妊娠期糖尿病产妇中的应用存在一定的局限性。本研究认为，分娩巨大儿与正常体重儿妊娠期糖尿病产妇分娩前HbA1c值差异，同时HbA1c与新生儿BMI呈正相关，因此，HBA1c的监测对指导新生儿出生体重有积极意义。目前有研究显示，巨大儿的发生可能也与妊娠期诊断妊娠期糖尿病前更早期的高血糖有关；同时也可能由于诊断妊娠期糖尿病后控制饮食等治疗和对血糖的合理控制对于减少巨大儿的发生起到了作用[5-9]。
但目前HbA1c对巨大儿的预测意义方面还无公认的结论。既往有研究[5]通过监测HbA1c来评估孕晚期妊娠期糖尿病产妇血糖控制情况，发现当HbA1c维持在正常范围内时，并不能够降低巨大儿的发生率，这可能与HbA1c半衰期较长不能够灵敏反映血糖波动有关。另外，HbAIc测定值易受红细胞寿命的影响，如出现失血、溶血性贫血、肾功能衰竭等情况时HbAIc会出现假性降低。
糖化白蛋白是血液中血清白蛋白和葡萄糖非酶促形成的糖基化产物，能够反映过去2～3周的血糖水平。GA检测的是血清GA占血清总白蛋白的百分比，避免了血清蛋白浓度对测定结果的影响，因此在了解血糖短期水平如妊娠期时具有价值。同时GA不受红细胞寿命的影响[10]。另外与非妊娠期糖尿病相比，妊娠期糖尿病的血糖异常多数表现为餐后血糖的异常。有研究[11]认为，当餐后血糖改善时，与HbA1c相比，GA的改善更为显著。目前有研究证实[12]，GA能比HbA1c更早的发现血糖的改变，且轻微的血糖改变也能反映出来，相比HbAIc更灵敏。本研究并未得出GA与出生体重相关，同时，分娩巨大儿与正常体重儿妊娠期糖尿病产妇分娩前GA值无差异，考虑GA只作为分娩前2～3周平均血糖水平，不能代表孕期整体血糖水平对出生体重造成的影响；同时糖代谢异常只是影响出生体重的因素之一。有关GA在妊娠期应用的研究在国内尚缺乏，GA的测定尚未如HbAlc一样普遍，一部分原因可能与测定方法无统一规范有关，另一原因是相关指南中未把GA作为其中的监测指标。
对于妊娠期糖尿病产妇，孕期的血糖控制尤为重要，孕期血糖维持在理想水平对于减少围产儿并发症发生，包括降低巨大儿的发生率显得尤为重要。对于GDM分娩的新生儿，其出生体重与产妇孕期血糖控制满意度相关，孕期血糖值与新生儿体重可呈正相关[13]。本研究中孕期产检诊断为妊娠期糖尿病未接受系统治疗的产妇，巨大儿发生率较正常体重组明显升高，同时，巨大儿组中产妇孕期血糖控制不满意人数也显著高于正常体重组。
目前妊娠期糖尿病的基本治疗方法为饮食控制结合运动疗法。本院门诊的饮食控制指导为将三餐的食物变成6餐，早7—8点、中午11—12点、晚6—7点3次正餐，5～6分饱，尽量吃干饭，避免容易消化的食物(此类食物使血糖上升过快)，例如粥、软面条、豆沙等。运动疗法一般指导为每餐30 min后进行中等强度的运动，步行是最常用的简单有氧运动，推荐频率为3～4次/周，运动时间可从10 min开始逐步延长至30 min。在进行饮食运动疗法的同时，通过定期监测(1～2周)空腹及餐后2 h时血糖水平及糖化血红蛋白、糖化白蛋白指标对妊娠期糖尿病血糖控制情况进行指导。
当饮食运动疗法无法将血糖控制在理想水平时，需要结合胰岛素治疗。目前研究认为，胰岛素的应用可以大大减少巨大儿的发生[14]。本文结果也反应出在巨大儿组中产妇胰岛素的应用率较正常体重儿组相比较低。因此，对于血糖控制不佳的孕妇在胰岛素的应用上应积极宣教，以避免母儿不良并发症的发生。
参考文献
1 谢幸，苟文丽．妇产科学．第8版．北京：人民卫生出版社，2013：75.
2 Kiel DW,Dodson EA,Artal R,et al.Gestational weight gain and pregnancy outcomes in obese women:how much is enough? Obstet Gynecol,2007,110:752-758.
3 Molęda Pl,Homa K.Women with normal glucose tolerance and a history of gestational diabetes show significant impairment of β-cell function at normal insulin sensitivity.Diabetes Metab,2013,39:155-162.
4 Nitert MD,Barrett HL.SPRING:an RCT study of probiotics in the prevention of gestational diabetes mellitus in overweight and obese women.BMC Pregnancy Childbirth,2013,25:50.
5 Reece EA.The fetal and maternal consequences of gestational diabetes mellitus.J Matern Fetal Neonatal Med,2010,23:199-203.
6 Nomura RM,Paiva LV,Costa VN,et al.Influence of maternal nutritional status,weight gain and energy intake on fetal growth in high-risk pregnancies.Rev Bras Ginecol Obstet,2012,34:107-112.
7 Kim JH,Kim GW,Lee MY,et al.Role of HbA1c in the screening of diabetes mellitus in a Korean rural community.Diabetes Metab J,2012,36:37-42.
8 Radder JK,van Roosmalen J.HbA1c in healthy,pregnant women.Neth J Med,2005,63:256-259.
9 Hiramatsu Y,Shimizu I,Omori Y,et al.Determination of reference intervals of glycated albumin and hemoglobin A1c in healthy pregnant Japanese women and analysis of their time courses and influencing factors during pregnancy.Endocr J,2012,59:145-151.
10 Miyashita Y,Nishimura R,Morimoto A,et al.Glycated albumin is low in obese,type 2 diabetic patients.Diabetes Res Clin Pract,2007,78:51-55.
11 Huh JH,Kim KJ,Lee BW,et al.The Relationship between BMI and glycated albumin to glycated hemoglobin (GA/A1c) ratio according to glucose.Tolerance Status,2014,9:e89478.
12 Koga M,Otsuki M,Matsumoto S,et al.Negative association of obesity and its related chronic inflammation with serum glycated albumin but not glycated hemoglobin levels.Clin Chim Acta,2007,378:48-52.
13 Sommer C,Sletner L Mørkrid K,et al.Effects of early pregnancy BMI,mid-gestational weight gain,glucose and lipid levels in pregnancy on offspring's birth weight and subcutaneous fat:a population-based cohort study.BMC Pregnancy Childbirth,2015,15:84.
14 Poolsup N,Suksomboon N,Amin M.Efficacy and safety of oral antidiabetic drugs in comparison to insulin in treating gestational diabetes mellitus:a meta-analysis.PLOS One,2014,10:e109985.