甲状腺功能减退(hypothyroidism)是由自身免疫异常、垂体功能障碍、碘缺乏、甲状腺手术后或甲状腺放射性碘治疗后等原因引起甲状腺激素水平降低或出现甲状腺激素抵抗，从而导致一系列低代谢综合征。妊娠期妇女由于基础代谢水平升高和胎儿生长发育需要，甲状腺激素需求增加，因此，妊娠期妇女是甲状腺功能减退的高发人群。而妊娠合并甲状腺功能减退不仅可引起母体发生贫血、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥等合并症，还可导致胎儿自然流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸窘迫综合征、低体重儿甚至死胎等多种不良妊娠结局[1]。因此，深入了解妊娠合并甲状腺功能减退的发病情况及其临床特点，对于妊娠合并甲状腺功能减退的早期筛查和及时治疗意义重大。本研究对渭南地区280名孕妇甲状腺功能进行了筛查，对不同妊娠阶段孕妇甲状腺功能减退的患病率及其临床特点进行统计分析，为妊娠合并甲状腺功能减退的临床诊疗提供依据。
对象与方法
1.对象：2013年1月—2014年12月在本院门诊行产前常规检查并自愿接受甲状腺功能筛查的孕妇280例。纳入标准为无甲状腺疾病或自身免疫性疾病家族史；无甲状腺疾病或自身免疫性疾病病史；3个月内未曾服用影响甲状腺功能的药物史；单胎妊娠。年龄23～45岁，平均27.6岁；初次筛查甲状腺功能时妊娠早期139例，妊娠中期95例，妊娠晚期46例。
2.标本采集：清晨空腹采集肘静脉血3 ml，静置2 h后800 g 离心10 min，分离并收集血清，-70 ℃冰箱保存待测定。
3.甲状腺功能检查：依据2012年中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会联合制定的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》，对妊娠妇女进行甲状腺功能筛查[2]。游离甲状腺素T4 (free thyroxineIndex,FT4)、促甲状腺激素(thyrotropin,thyroid stimulating hormone,TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)。由本院检验科采用电化学发光法(electrochemiluminescence，CIA，美国Roche公司)检测血清中甲状腺激素水平，批间差异和批内差异(CV)均<10%。
4.诊断标准：依据2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中妊娠三期罗氏试剂检测甲状腺激素的参考值范围[2]。T1期(孕早期，孕周≤12周)：TSH 0.05～5.17mIU /L，FT4 12.91～22.35 pmol /L; T2 期(孕中期，孕周12～28周)：TSH 0.39～5.22 mIU /L，FT4 9.81～17.26 pmol /L；T3 期(孕晚期，孕周≥28周)：TSH 0.60～6.84 mIU /L，FT4 9.12～15.71 pmol /L。TPOAb 0～34 U/L。妊娠期临床甲状腺功能减退的诊断标准为血清TSH>妊娠期参考值上限(97.5th)；血清FT4<妊娠期参考值下限(2.5th)。
5.统计学处理：采用 SPSS 17.0统计学软件，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.甲减患病情况：妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期亚临床甲减发生率分别为7.2%(10/139)、16.8%(16/95)、41.3%(19/46)；妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期临床甲减发生率分别为2.2%(3/139)、4.2%(4/95)、13.0%(6/46)，孕中期和孕晚期亚临 床甲减和临床甲减的患病率较孕早期增加，差异有统计学意义。
2.3组一般情况比较：根据2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》诊断标准，诊断为亚临床甲减45例，占16.1%；甲减13例，占4.6%；正常222例，占79.3%(222/280)。3组年龄、文化程度、生育史、分娩方式比较，差异无统计学意义，见表1。
表1 3组一般情况和合并症的比较
3.3组合并症发生率比较：亚临床甲减和临床甲减组的流产、贫血、妊娠期高血压疾病、糖代谢异常、宫内生长受限的发生率均高于正常组，差异均有统计学差异；3组早产、过低体重儿、胎膜早破的发生率比较，差异均无统计学意义；见表1。
讨论
妊娠期间母体生理状态和代谢发生一系列改变，主要表现为血清FT3、FT4水平随着孕周增加而逐渐降低，TSH随着孕周增加而逐渐升高。甲状腺功能变化的主要机制为妊娠期甲状腺激素结合球蛋白(TBG)合成增加，TBG代谢清除率降低，导致血清TSH水平增高；妊娠期人绒毛膜促性腺激素(hCG)增加，由于hCG与TSH具有类似的化学结构，因此hCG对TSH受体产生刺激作用；由于妊娠期母体肾小球排泄率较正常生理情况显著增加，碘的肾排泄增加、碘经胎盘向胎儿转运等因素，妊娠期碘需求量增加，母体处于碘相对缺失状态；妊娠晚期胎盘组织生成Ⅲ型脱碘酶显著增加，使T4脱碘后产生反T3(rT3)，胎儿甲状腺激素呈现低T3、高rT3的特点[3]。妊娠期母体及胎儿碘需求量增多，容易导致甲状腺激素合成不足，临床表现为甲状腺功能减退。因此，妊娠妇女是甲状腺功能减退的高发人群。由于甲状腺功能减退症状隐匿，容易被误诊和漏诊[1,4]。
国外报道妊娠合并亚临床甲减发生率为3%～5%，妊娠合并临床甲减的发生率为0.3%～0.5%[5]。早期国内报道中，妊娠合并甲状腺功能减退的筛查标准大多采用非孕参考值范围TSH≥2.5 mIU/L，妊娠合并临床甲减的发生率为1.27%～0.81%[6]。近年来，国内外研究均证实妊娠期妇女甲状腺激素水平呈现与非妊娠期妇女不同的特征，因此，有学者提出建立不同妊娠阶段特异性的甲状腺激素参考值范围才能正确评估妊娠期妇女的甲状腺功能。有文献报道，根据妊娠特异性甲状腺参考值范围，沈阳地区妊娠中期亚临床甲状腺功能异常患病率为12.46%，但如采用非妊娠人群甲状腺参考范围，将有5%亚临床甲状腺功能异常患者出现漏诊[8]。邹冬冬等[9]对1 230例妊娠妇女的TSH、FT4的正常参考值范围进行了统计分析，并比较了美国甲状腺学会(ATA)2011年颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》的筛查标准和根据我国妊娠妇女的TSH、FT4的正常参考值范围作为筛查标准两种诊断方法对我国妊娠妇女甲状腺疾病筛查结果。根据ATA的筛查标准我国妊娠早期、中期和晚期妇女临床甲减发生率分别为0、5.8%、16.24%，亚临床甲减发生率分别为32.29%、15.38%、10.00%。根据我国妊娠妇女的TSH、FT4的正常参考值范围作为筛查标准，妊娠早期、中期和晚期妇女临床甲减发生率分别为0.37%、0.1%、0.37%，亚临床甲减发生率分别为2.03%、2.6%、1.85%。这一结果表明，ATA的TSH筛查标准获得的患病率显著高于我国妊娠妇女的TSH、FT4的正常参考值范围作为筛查标准获得的患病率。因此，建立我国妊娠妇女特异性的正常参考值范围是非常有必要的。我国在2012年正式颁布《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[2]。该指南中明确提出，血清TSH正常参考范围不仅与孕期碘营养状态相关，还与检测试剂与检测方法相关，推荐了不同试剂和不同孕期的血清TSH正常参考范围，同时建议各个地区和医院建立自己的妊娠妇女TSH参考值[2]。本研究根据我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中的筛查标准[2]，对渭南地区280例妊娠妇女甲状腺功能进行了评价，结果表明亚临床甲减发生率为16.1%，临床甲减发生率为4.6%。渭南地区妊娠妇女甲状腺功能异常发病率偏高，其原因可能为：陕西地处内陆，全省都属于缺碘地区，渭南地区妊娠妇女可能普遍存在碘摄入量不足，值得引起产科医生重视。如能建立本地区妊娠妇女TSH和FT4正常参考值范围不仅能反映该地区妊娠妇女的甲状腺功能，而且更有利于妊娠期甲状腺疾病的筛查。
本研究妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期亚临床甲减发生率分别为7.2%、16.8%、41.3%，妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期临床甲减发生率分别为2.2%、4.2%、13.0%，妊娠中期和妊娠晚期妇女中亚临床甲减和临床甲减患病率均较妊娠早期增加。进一步证实，妊娠妇女甲状腺激素水平在不同妊娠阶段有不同的特点。导致这一现象的原因可能为妊娠早期血hCG升高引起TSH降低，而随着孕周的增加，母体和胎儿甲状腺激素需求逐渐增加，甲状腺激素代谢也发生改变。因此，针对不同孕周建立特异性的甲状腺激素参考值范围是非常必要的。值得注意的是，妊娠中晚期的妊娠妇女亚临床甲减的发生率较妊娠早期显著增高，亚临床甲减缺乏典型临床症状，容易被忽略，因此，对于不同妊娠阶段，尤其是妊娠中晚期的妊娠妇女均应进行甲状腺激素水平的筛查。
国内外文献均报道，妊娠期甲状腺功能减退不仅与流产、早产、妊娠高血压疾病、胎膜早破等产科并发症有关，还可能影响胎儿神经系统发育和成熟[1-3]。本研究也证实，亚临床甲减组和临床甲减组流产、贫血、妊娠高血压综合征、糖代谢异常宫内生长受限均高于正常组。因此，对妊娠妇女进行甲状腺功能筛查对于维护母婴健康和优生优育都具有非常重要的临床意义。
综上所述，妊娠妇女是甲状腺功能减退的高发人群，由于妊娠期甲状腺激素测定结果容易受到碘营养状态、检测试剂和方法的影响，因此建立本地区妊娠妇女TSH和FT4正常参考值范围非常必要。应根据不同妊娠阶段的特异性甲状腺参考范围对不同妊娠阶段的妊娠妇女进行甲状腺激素水平的筛查。同时临床医生应高度重视妊娠合并甲状腺减退的诊治，加强对妊娠妇女的宣教，尽量做到早期发现，尽早治疗，避免妊娠合并甲状腺减退导致的母婴合并症。
参考文献
1 Teng W,Shan Z,Patil-Sisodia K,et al.Hypothyroidism in pregnancy.The lancet Diabetes & endocrinology,2013,1:228-237.
2 中华医学会内分泌学分会,中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.中华内分泌代谢杂志,2012,28:354-371.
3 Negro R,Stagnaro-Green A.Clinical aspects of hyperthyroidism,hypothyroidism,and thyroid screening in pregnancy.Endocrine practice,2014,20:597-607.
4 董源芬,杨冬梅.妊娠合并甲状腺功能减退的研究进展.中国优生与遗传杂志,2014,22:134-135.
5 Reid SM,Middleton P,Cossich MC,et al.Interventions for clinical and subclinical hypothyroidism pre-pregnancy and during pregnancy.The Cochrane database of systematic reviews,2013,5:CD007752.
6 张碧藻.妊娠合并甲状腺功能减退症并发症的临床分析.西南军医,2010,12:700-701.
7 Stagnaro-Green A,Abalovich M,Alexander E,et al.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum.Thyroid,2011,21:1081-1125.
8 于晓会,陈彦彦,滕卫平,等.妊娠特异性甲状腺功能参数在评价妊娠中期甲状腺功能中的作用.中国实用妇科与产科杂志,2010,6:459-491.
9 邹冬冬,温艳丽,赵楠,等.妊娠前半期甲状腺功能减退症的临床流行病学调查.中国妇幼保健,2013,28:5512-5515.