自然流产连续发生3次或3次以上的称为复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)，也有人认为是发生于20周内的2次或2次以上的流产[1]。RSA发生率占育龄妇女的1%～5%[2]。目前已确定的RSA危险因素包括染色体、生殖道解剖、内分泌和自身免疫功能异常及生殖道感染等病因。此外，仍有近50%的RSA原因不明，即不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)[3]。本文综述了近年来研究影响URSA的相关因素及其治疗的研究进展。
一、影响URSA的相关因素
1.细胞免疫：在妊娠期胚胎发育的不同阶段，子宫局部的免疫环境不同，这种免疫环境的改变和转换对成功的妊娠十分重要。在母胎界面主要聚集了3种抗原提呈细胞，T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)。按T细胞表面标志和免疫功能的不同，将其分为CD4+T细胞和CD8+T细胞2个亚群，其中CD4+称为辅助性T细胞(helper T cells，Th)，CD8+称为细胞毒性T细胞，参与免疫排斥反应。
生殖免疫学认为胚胎是母体的一种同种异体移植物，母体免疫状态与妊娠有密切关系,具体表现为妊娠排斥与耐受的平衡。细胞因子特别是Th细胞因子在参与正常妊娠过程中发挥重要的作用[4-5]。根据Th细胞分泌细胞因子类型可分为Th1和Th2两个亚群，Th1型细胞因子主要发挥免疫排斥作用，适量的Th1型细胞因子对妊娠维持起到积极作用，但Th1型细胞因子增高不利于维持妊娠，可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎的正常发育，促进血栓形成和炎症反应，导致胎儿被母体排斥[6]。Th2型细胞因子主要产生免疫耐受作用，抑制NK细胞的黏附、聚集和活化，保护胎儿免遭母体免疫系统排斥，Th2型细胞因子分泌减少与妊娠失败有关[7]。现已证实RSA妇女蜕膜免疫细胞会产生过量胚胎毒性细胞因子，使Th1/Th2平衡偏向Th1，Th2受抑制[7]。近年研究发现，一种选择性产生IL-17的Th17细胞,在介导炎症反应、主动免疫疾病发病机理及免疫排斥中起重要作用[8]，Th1、Th2、Th17等T细胞均受到表达CD4、CD25的调节性T细胞(tregulatory cell,Treg)调节。Treg细胞在阻止主动免疫和耐受同种异体器官移植物及维持母胎免疫耐受状态中均起重要作用，过去的Th1/Th2已被扩展为Th1/Th2/Th17/Treg细胞模式[9]以更充分地解释母体免疫细胞对于胎儿的耐受机制。
细胞毒性T细胞是总T细胞的亚群，表达CD8抗原，CD8抗原识别和与抗原相互作用，致细胞毒性T细胞被激活并诱导同种异体移植物凋亡。正常情况下这些免疫细胞的免疫活性受到抑制，但当这些淋巴细胞受到某种细胞因子的刺激后，即可对滋养层细胞产生潜在的细胞毒性，进而导致流产的发生[10]。
妊娠蜕膜富集大量单核免疫职能细胞，其中巨噬细胞占20%～30%，它是母胎界面一类重要的免疫细胞，在维持正常妊娠和导致RSA的免疫机制中发挥重要作用[11]。目前认为，巨噬细胞参与母胎界面免疫耐受的形成，主要与其诱导蜕膜中T细胞凋亡、抗原提呈功能下降、调节Th1/Th2细胞因子比例，吞噬凋亡细胞功能增强有关[12]。有研究表明，由于子宫蜕膜中的巨噬细胞具有抗原提呈作用，URSA患者子宫蜕膜的巨噬细胞把滋养细胞抗原提呈给母体的免疫系统，从而激活T细胞，导致URSA的发生[12]。
NK细胞是固有免疫系统中一类十分重要的淋巴细胞，通过细胞毒作用和分泌细胞因子，在机体抗感染、抗肿瘤、免疫调节和造血调控等方面发挥重要的免疫功能。研究表明，NK细胞的数量和活性异常是导致 URSA 的重要原因之一[13]。NK细胞在母体发生妊娠的前期阶段会破坏母体与胚胎之间的免疫耐受，促使有害细胞的侵入，抑制胎盘形成。同时，在母体妊娠过程中，NK细胞数量的增加，会抑制母体为胎儿提供血液，导致母体内部微环境变化，出现不良炎症反应，造成RSA[14]。李玉华等[13]研究发现，外周血及蜕膜中NK细胞的数量和活性在URSA患者中都明显高于正常对照组。
2.基因多态性：目前认为，URSA为复杂疾病，也有可能是遗传和环境因素交互作用的结果，是基因在环境因素诱导下异常表达所致[15]。研究表明，基因多态性可改变基因的表达水平，进而影响可导致RSA发生的信号通路中相关基因的表达，诱发RSA[16]。
(1)影响Th1/Th2免疫平衡的基因和HLA系统多态性。细胞因子的表达水平可以影响Th1/Th2的免疫平衡，在妊娠过程中发挥关键的作用[17]。Th1型细胞因子主要以Th细胞分泌IFN-
，IL-12，TNF-
，IL-1
为主，Th2型细胞因子主要以IL-6和IL-10为主[18]。研究表明，TNF-α (-308G/A)，IL-6 (-174G/C)，IL-10 (-819 C/T)，IFN- (874T/A)，IL-1 (-31C/T，-511C/T，+3954C/T)及IL-6 (-634C/G)等位点的多态性和IL-12B基因启动子区单体型-671T/-405G可影响Th1/Th2的免疫平衡，并与RSA显著相关[16-20]。
细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)是T淋巴细胞激活的抑制性调节分子，在URSA患者中，CTLA-4基因第一外显子49位点高频率分布的等位基因G和基因型GG，可能与Th2免疫反应降低有关，由此打破了母-胎界面Th1/Th2的免疫平衡，从而引起对宫内胎儿有害的免疫反应[21]。
人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)系统对妊娠结局有重要的影响。HLA-G表达于母胎界面组织的绒毛外滋养层细胞表面，抑制母体NK细胞的活性，使胎儿免受母体淋巴细胞的免疫杀伤。HLA-G基因3' UTR区域的外显子8位点有14bp碱基插入/删除的多态性，影响HLA-G基因的表达，与RSA密切相关[22]。含有HLA易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态，不能产生保护性抗体，使胚胎遭受母体免疫系统的排斥而发生流产[23]。中国河南地区汉族人群中DQB1*03、DRB1*09可能是RSA的易感基因，而DQB1*05、DRB1*12可能对RSA的发生有保护作用[23]。
(2)血管生成相关基因多态性。妊娠是胚胎和胎儿在母体内发育成长的过程，胎盘提供充足的血液是成功妊娠的物质保证，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)对胎盘血管的发育和功能维持起重要作用，并影响胚胎的发育[24]。研究表明，VEGF基因-634G/C和+936C/T位点的多态性与URSA密切相关[25]。
在生理妊娠时，NO参与了妊娠期血液动力学变化的调节，包括子宫血流量的增加，降低对血管加压物质的反应性，降低外周阻力及血压，降低子宫平滑肌对体内外收缩因子刺激的敏感性等，因此，NO是维持生理妊娠的重要因子之一[26-27]。同时，NO还可以调节VEGF的合成。NO合成需要内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的催化，低水平的eNOS可以损伤胎盘的血流，导致流产。eNOS基因第4内含子27bp数目可变的串联重复序列多态性和第7外显子894G/T多态性可影响NO的产生，并与RSA相关[26]。
肿瘤抑制蛋白53(tumor suppressor protein 53,p53)是作为已知的肿瘤抑制基因，在调节细胞周期和保护基因组免受损伤中发挥重要的作用。除此之外，p53基因在调节生长发育、炎症和转录等方面与多种蛋白相互作用，对血管形成和胚胎发育发挥关键的作用。p53基因72密码子的第二位点G/C多态性，影响着p53蛋白的生物学活性，与RSA显著相关[28]。
(3)叶酸代谢相关基因多态性。叶酸属于B族维生素，是机体必需的微量元素之一，无法自身合成也不能直接被机体利用。参与叶酸代谢的酶较多，其中亚甲基四氢叶酸还原酶(MTFHR)和甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)在代谢过程中起着关键作用[29]。MTFHR和MTRR基因突变后改变酶的活性和热稳定性，导致叶酸代谢的异常，使体内同型半胱氨酸增高，引起血管内皮细胞损伤，激活血小板的黏附和聚集，增加孕妇的血栓形成，引起胎盘血栓栓塞，最终导致流产。研究表明，MTHFR 677 C/T及1298 A/C和MTRR 66 A/G基因多态性与URSA的发生相关[30]。
(4)激素多态性。激素在生殖中的功能已被广泛研究，其发挥效应主要通过特异性受体来介导。孕激素可抑制排卵，促使子宫内膜增生，以利于受精卵植入，并降低子宫肌肉兴奋度，保证妊娠的安全进行。研究显示，孕激素在第7内含子的306bp位点的多态性与RSA相关[31]。孕激素受体的3个紧密连锁基因多态性位点(G1031C、G1978T和C2310T)与URSA显著相关[32]。
雌激素可调节女性生殖，包括诱导孕激素的产生，子宫内膜增生和维持，促进胎盘成熟和胎盘循环。雌激素生理作用的维持是通过雌激素受体(estrogen receptors,ER)-和ER-发挥效应，其中ER-的B区域第87密码子G/C多态性与RSA相关[33]。
雄激素可影响卵泡生长，继而影响胚胎的发育，因而，雄激素被认为是妊娠成功的主要因素之一[34]，通过雄激素受体来介导雄激素发挥效应，Karvela等[35]研究首次表明，雄激素受体G1733A基因多态性是RSA的高危险因素。另外，雄激素受体基因的CAG重复序列多态性与RSA的发生密切相关[36]。
3.心理因素：随着医学和心理学等学科的发展及人们防治疾病手段的进步和提高，人类社会进入了生物-心理-社会医学模式，即在健康和疾病问题上，要同时考虑生物的、心理的、行为的以及社会的各种因素的综合作用[37]。与此同时，越来越多的RSA患者也同样面临精神心理问题。研究发现，多次流产给绝大多数RSA患者造成了严重的心理压力，特别是随着年龄的增大，病程的延长，患者的思想负担就越沉重，致使她们越来越紧张焦虑，导致多次妊娠都以流产告终[38]。紧张情绪通过彼此相关的神经、生理、内分泌、免疫等中介机制来影响全身各系统和器官的功能，直接影响孕妇的身心健康，影响受精、植入、胚胎形成及胎儿生长，从而影响胚胎和胎儿的发育[39]。李慧敏等[40]研究表明，URSA患者焦虑、抑郁的发生率明显高于正常育龄期妇女，其焦虑、抑郁情绪影响机体的细胞免疫功能，也是引起RSA的重要原因。
二、URSA治疗措施
1.免疫治疗：在正常孕妇的血清中存在封闭抗体，它是由人类白细胞抗原、淋巴细胞交叉反应抗原及滋养层抗原等刺激母体的免疫系统所产生的一种抗体[41]，其既可以与胎儿滋养细胞抗原结合，又可以与母体淋巴细胞表面抗原结合，使母体与胎儿之间的免疫识别和攻击中断，对妊娠时限的维持具有重要的意义。如果母体中缺乏这种抗体，母体的免疫系统便会对胎儿进行免疫排斥，最终导致流产的发生[42]。在孕前及孕后行丈夫淋巴细胞免疫(主动免疫)治疗，可提高患者体内封闭抗体水平，有助于成功妊娠[43]。近年来研究发现，淋巴细胞主动免疫治疗也可以显著降低Th1/Th2细胞因子比值，降低Th17/Treg比值，使免疫平衡偏向Th2型、Treg细胞优势型。对Treg细胞的研究则提示，Treg细胞的上调可能是一项新的治疗策略，未来可以通过设计接触过父系半抗原的Treg细胞疫苗，提高母体对胚胎的耐受[44]。
2.低分子肝素治疗：低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)是由普通肝素解聚而成的一类分子量较低的肝素的总称。LMWH因其抗凝功能改善母胎界面局部血液循环，防止胚胎缺血缺氧，还可因其调节滋养细胞生长、分裂、抗原抗体结合，抑制滋养细胞凋亡及诱导滋养细胞侵袭等过程，发挥其免疫调节及免疫抑制作用保护胚胎不受母体免疫攻击。此外，LMWH还可能直接作用于URSA患者NK细胞、中性粒细胞，从而发挥抗炎作用及修复母胎界面损伤的重要结构来阻止流产的发生。对URSA患者给予LMWH治疗，结果表明LMWH可以保护胚胎不受母体免疫攻击，有效治疗流产[45-46]。
3.中医治疗：瘀血既是一种病理产物，又是一种重要的致病因素，其形成的病因多为气滞、寒凝、湿热或气虚。现代医学研究证明，瘀血可阻塞绒毛间毛细血管，使胚胎失去血液供应，发生胚胎停育。基于此种病理基础，采用活血化瘀法治疗URSA疗效显著[47]。也有研究表明，补肾活血方联合地屈孕酮，能在一定程度上扭转Th1/Th2偏移，使Th2细胞占主导，利于妊娠维持[48]。将主动免疫治疗配合补肾健脾、活血化瘀法治疗URSA，取得较好疗效，治疗有效率达97.5%[49]。滋肾安胎活血方治疗URSA，使RSA患者均保胎成功[50]。对URSA患者治疗过程中以补肾健脾、益气养血、活血化瘀、固冲安胎为治则，配制养心安胎饮口服，同时配合肌注HCG，使治疗RSA的有效率显著提高[51]。研究发现，采用针灸法治疗URSA，患者血清中CD4+细胞及CD4+/CD8+比值均高于针灸前，而CD8+细胞则降低，表明针灸可以改变URSA患者的T淋巴细胞亚群数量，降低异常免疫水平，减少流产率[52]。
4.心理干预：流产次数多、年龄大、高学历的RSA患者心理健康水平较低，与抑郁、焦虑程度密切相关[53]。采用系统心理护理，加强对RSA患者的心理健康教育，有针对性地给予系统心理干预，减少患者不良情绪的发生，使患者的治愈率得到有效提高[53]。也有采用认知法、放松疗法、音乐疗法等对URSA患者进行心理干预，对妊娠结局有一定的影响[54]。万波等[55]研究也表明，心理干预可显著降低RSA患者的流产率，对改善RSA患者妊娠结局及新生儿预后有较好的影响。刘玉芳等[56]报道表明，将心理干预联合口服地屈孕酮，可起到良好的保胎效果，并有助于改善妊娠结局。
三、结论
综上所述，导致URSA的原因非常复杂，是目前亟待解决的难治性不育症。近年来，国内治疗URSA主要通过淋巴细胞主动免疫治疗调节母胎免疫平衡，并辅以低分子肝素、中医调理，以及心理干预等综合措施来改善其妊娠结局。未来可以通过加强或阻断母-胎界面免疫细胞间，以及调控局部非免疫细胞间关键转录因子的表达，并联合其他辅助治疗手段来提高其成功妊娠率。
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