占我国总人口约11%的40～59岁的妇女中，50%以上存在不同程度的绝经相关症状或疾病，而90%以上的患者忽视了相应症状和预防老年性疾病的机会。我国在绝经相关激素补充治疗方面经过10余年的发展，国内绝经研究领域的各位专家在参考了国际绝经协会、北美绝经协会、美国内分泌学会和亚太绝经协会的最新激素补充治疗指南后，结合我国的具体情况，制定相应指南，已从最初简单的2003版[1]经过多次讨论修改后逐渐形成了2006版[2]、2009版[3]、2012版[4]。其中多处内容阐述得更为详尽，对治疗时机、剂量、使用途径、孕激素的选择等方面已做出变更。为了使指南的变化能够更容易被医生接受，在临床使用，详细分析如下。
一、HRT(hormone replacement therapy)名称变更
2012版指出HRT主要指对卵巢功能衰退的妇女，在有适应证、无禁忌证的前提下，个体化给予低剂量的雌和(或)孕激素药物治疗。对于有子宫者需在补充雌激素的同时添加孕激素，称为雌、孕激素治疗(estrogen progestogen therapy，EPT)，而对于无子宫者则可采用单纯雌激素治疗(estrogen therapy，ET)。HRT以往译作“激素替代治疗”，因避免可能发生的对雌、孕激素剂量完全代替卵巢所分泌激素的误解，目前多译作“激素补充治疗”或“激素治疗(hormone therapy，HT)”等。2013年国际绝经学会(International Menopause Society,IMS)的最新指南[5]中采用了绝经激素治疗(menopausal hormone therapy，MHT)，MHT是最符合内涵也最不易引起歧义的一种表述。本文将统一采用MHT，但某些特定情况已形成固定名称处仍沿用HRT。
自40年代起第一个商业化口服结合雌激素(conjugated estrogens，CEE)诞生,MHT正式问世。当时处方为单一雌激素而无孕激素，故此阶段的MHT称为雌激素疗法，并受到了广大妇女的热烈欢迎。1963—1966年，开始有文章中提出雌激素可以预防和延缓绝经导致的女性衰退性改变，其后陆续有文章推广ET，带来了MHT的第一个高潮。20世纪70年代，人们发现ET使子宫内膜癌的发生率增加，导致MHT陷入第一次低谷。20世纪80年代开始出现EPT，其能降低子宫内膜癌风险，避免周期性阴道出血。此时正式启用HRT名称，即激素替代(补充)治疗，给MHT带来第二个高潮。随着MHT的应用发展，大规模、前瞻性研究相继出现。护士健康研究(Nurses' Health Study,NHS)发现那些在绝经初期、年龄在45～55岁接受ET的妇女，日后罹患心脏病(coronary heart disease，CHD)的危险比未接受ET的妇女平均低30%。患CHD相对风险度(RR)为0.61，CEE 0.625 mg或CEE 0.3 mg或雌孕激素联合服用均能获益。而20世纪90年代，MHT开始陷入第二个低谷。心脏与雌激素/孕酮替代研究(heart and estrogen/progestin replacement study,HERS)将受试者随机分为HRT组及安慰剂组，HRT组给予CEE 0.625 mg/d，醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)2.5 mg/d,平均随访4.1年。结果是HRT组在CHD事件的风险第1年增加25%，而第3～4年后风险降低13%～33%，但心血管事件和死亡率未能减少。所以HERS报道，HRT对于CHD再次发作的预防，早期有害，后期有益，故不主张HRT用于CHD的二级预防。女性健康研究(Women's Health Initiative,WHI)对美国健康绝经后妇女共27 347人使用雌激素联合孕激素平均5.2年，分为EPT组16 608人，采用CEE 0.625 mg/d+ MPA 2.5 mg/d；ET组10 739人，采用CEE 0.625 mg/d。该研究发现总体健康危险超过益处，对冠心病无预防作用。而后来随着WHI结果的再分析，治疗窗口理论的提出(下文提及)及各国临床使用MHT情况的临床观察，MHT的使用再次逐步恢复。
HT经历了20世纪60年代的ET和80年代的HRT，从单用雌激素到雌孕激素联合应用，是这种治疗方法的逐渐成熟的过程。进入21世纪，启用了MHT的术语，更加全面和准确的概括治疗特征[6]。
二、治疗时机——时间窗
2006版指出治疗时机为“在卵巢功能开始减退并出现相关症状后即可应用。”2009版开始提出“对年龄<60岁且无心血管系统疾病的近期绝经(时间窗)妇女开始HRT不会引起早期危害，并能够降低心血管系统疾病的发生率和死亡率”。2012版正式提出“窗口期：一般为绝经10年之内或60岁以前”。
HERS研究[7]指出MHT不能减少患CHD妇女的心血管事件。WHI研究表示同时服用雌激素与孕激素的妇女其CHD的发病率高于安慰剂组[8]。这些结果与传统的观察性研究中MHT具有心脏保护作用相矛盾。雌激素通过改善血管功能、胆固醇水平、血糖代谢、血压及保护心肌的作用，具有潜在的改善脑血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)风险的作用。而经过IMS的再分析，发现试验人群存在明显差异，大部分观察性研究中的人群为绝经过渡期的妇女，大多已具有激素缺乏的症状，均<55岁，同时在开始MHT时都是在绝经后2～3年。如NHS研究中，人群为30～55岁；而WHI的妇女在50～79岁，平均年龄63岁，绝经时间超过10年。因此通过对WHI研究的结果进行年龄重新分层分析后发现(图1)：70～79岁再开始MHT会增加CHD、乳腺癌、脑卒中、静脉血栓栓塞症(venous thrombus embolism,VTE)风险，50～59岁(时间窗)开始MHT则有比较低的风险。
图1 女性健康研究中妇女接受MHT后按年龄分层事件的绝对风险 (a)口服CEE+MPA[9]
而后也有研究验证了窗口期理论。例如DOPS研究(Danish Osteoporosis Prevention Study)[10]中1 006名45～58岁妇女，服药时间达11年，随访时间达16年，结果显示在绝经早期接受MHT能明显降低死亡率、心肌梗死风险，而不增加癌症、脑卒中及血栓风险。而在神经系统方面也有研究表示类似年龄相关性。
三、治疗期限
2003版指出“应用HRT<4年相对安全，风险较低；应用HRT>4年相关风险可能增加。”而2006版则表示“没有必要限制激素治疗的期限”。国际绝经学会[5]也提示没有理由对MHT进行强制性限制。停用激素治疗后，不管年龄或使用激素的年限如何，大约有50%的机会血管舒缩症状会重新出现。WHI研究中，EPT组和ET组的妇女停用激素治疗3～4年后，其出现骨折的发生率与安慰剂组相似。即在MHT期间，绝经相关症状能得到缓解，但随着停用MHT一段时间后，相关症状可再次出现。因此，是否无需限制MHT的期限？这就需要考虑MHT的治疗目的同时，也需考虑其相关风险。
在乳腺癌方面，WHI针对平均年龄63岁的老年妇女的研究证实，EPT可增加乳腺癌的发生率，并发现MHT5年以上对乳腺癌发生的负面影响明显增加；但ET达7年不会增加乳腺癌发生危险，甚至稍有下降。不同的结果，是因总体上加用孕激素(MPA)后对乳腺癌呈不利影响。如IMS分析，表示单用ET和EPT联合治疗发生乳腺癌风险的不同与孕激素的类型相关，但天然孕酮衍生物不会增加乳腺癌的风险；其对众多研究总结的结论是乳腺癌和MHT的关系不大(<0.1%/年，小于由生活方式因素，如肥胖、酗酒和缺乏锻炼所带来的风险)[11]。2010北美绝经协会表示“目前尚不清楚孕激素是否具有致乳腺癌的类效应，或是否所用特异的制剂影响乳腺癌发生风险。来自一项大规模的观察性研究的早期数据表明，EPT与微粒化黄体酮至少在5年内不会增加患乳腺癌的风险”[12]。
在子宫内膜癌方面，在无孕激素拮抗的长期雌激素作用下，子宫内膜可增生，甚至癌变。自20世纪80年代以后，对存有子宫的妇女在应用雌激素时均配伍使用孕激素的研究结果表明，每个周期使用孕激素达10～14天，可将子宫内膜癌的发病风险降低到一般人群的水平。几十年的临床观察的确证实了EPT不再增加子宫内膜癌的风险。
在CHD方面，如前所述，在窗口期开始长期使用激素治疗可降低冠心病风险及其相关的死亡率。
在VTE方面，2011 IMS[11]表示“经皮雌二醇比口服雌二醇发生VTE的风险更低”,“经皮雌激素避免了肝脏代谢的首过效应，从而减少了口服HRT相关的VTE风险”,“非口服17β-雌二醇(但不是非口服炔雌醇)由于避免了肝代谢的首过效应，对有VTE风险的妇女更有利”。2011欧洲男女更年期协会[13]表示“尽管没有关于经皮雌二醇的随机对照试验，但大量的研究数据(流行病学和生物学数据)表明经皮雌激素比口服雌激素在VTE风险方面更安全”,“有VTE个人史和VTE家族史(凝血基因突变)是口服MHT的绝对禁忌证，当MHT是需要的并且经过仔细评估个体的获益与风险后才可考虑使用经皮雌激素”。
在脑卒中方面，WHI研究指出EPT组和ET组均表明缺血性脑卒中的发病率增高，而对出血性脑卒中没有影响[14-15]。另外，在一项国际性妇女绝经后长期雌激素补充的随机对照研究中，与对照组相比，服用雌孕激素组，脑卒中风险没有增加。
以上资料表明，MHT总的治疗风险不大，尤其是60岁以下妇女，风险相对较小，甚至小于不良生活方式带来的风险，有的风险与个人体质有关。因此，2012版指出“HRT期间应至少每年进行1次个体化受益/危险评估，根据评估情况决定疗程长短，并决定是否继续应用”。
四、慎用情况
2006版中“子宫内膜增生”从原来的禁忌证被分类为慎用情况，2009版中“系统性红斑狼疮”同样不再属于禁忌证，也归为慎用情况。2012版指出系统性红斑狼疮患者病情处于活动期者，不建议使用HRT，但病情稳定或处于静止期者，可予HRT，治疗过程中应密切随访。
1.子宫内膜增生症(endometrial hyperplasia,EH)：根据国际妇科病理协会(ISGP，1998年)的分型为单纯性增生(simple hyperplasia,SH)、复杂型增生(complex hyperplasia,CH)、不典型增生(atypia hyperplasia,AH)。根据长期观察，大多数子宫内膜非不典型增生是一种可逆性病变，部分可随月经内膜的自然剥脱而自然消退，部分长期保持一种持续的良性状态，仅有小部分出现进展。多项随访观察研究提示SH和CH都具有很高的自然消退率，超过60%～70%的病例可自愈。Lacey等[16]估计诊断超过l年的非不典型增生患者在诊断后20年的癌变危险均不超过5%,而AH则为28%。而不典型增生(AH)与非不典型增生存在显著的差异。AH的自愈率较低,Varma等[17]对3项观察性研究的数据合并显示AH的自然消退率为54%(15/28),而且部分发生在诊断后1年内；其次AH的癌变率高,观察性研究数据显示经过平均4年之后有8%～30%病例进展为癌。对EH患者,已有研究表示不管是自然发生或者单用ET引发的,雌孕激素序贯或联合疗法都可以逆转内膜增生病变,与单用ET和未进行治疗者相比较进展为内膜癌的风险都显著减低。
因此，对于有子宫内膜增生病史的围绝经期患者,不必完全禁忌使用。应详细个体化评估，对子宫内膜增生病理、治疗方式、高危因素纠正情况等病史谨慎评价后再行相应处理。
2.系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)：SLE是一种好发于育龄期女性的全身性自身免疫性疾病，雌激素在其疾病发生、进展和活动过程中可能起重要作用。有研究发现卵巢早衰和低雌激素血症对狼疮复发起保护性作用；Meier等[18]的回顾性研究发现，服用HRT超过2年的SLE妇女中发生盘状红斑和系统性红斑狼疮的风险显著增加，NHS也发现类似的相关性；但也有可能把SLE早期的肌肉痛、乏力等症状被误以为绝经期症状而导致研究误差。
对于有SLE病史的妇女,疾病复发活动是MHT应用中最主要的顾虑。目前的研究主要针对研究基线时疾病处于静止状态的患者,但并未得出统一的结论。Sanchez Guerrero等[19]对106名SLE女性患者(52名接受0.625 mg CEE+5 mg MPA(10天/月)的连续序贯HRT,54名为对照组)进行为期2年的研究,发现疾病活动性无差异,但是MHT组在血栓栓塞事件上发生率较对照组为3∶1。还有大多数研究采用的是CEE+MPA的EPT方案，从这些研究可以看出，在疾病处于非活动期的SLE妇女中,绝经后MHT不增加严重疾病活动的发生率,可能增加轻度疾病复发的发生率；治疗前需除外既往血栓栓塞病史和抗心磷脂抗体阳性者。Vieira等[20]研究发现,病情稳定的SLE患者服用替勃龙1年可以有效控制低雌激素血症相关症状,同时并不显著增加疾病复发的风险。其他MHT方案仍需进一步研究。
在CVD和血栓栓塞方面，Hochman等[21]的研究提示在SLE患者使用MHT并不增加CVD的发生率。Fernandez等[22]对32名使用MHT的SLE患者和40名对照者进行比较,发现MHT与动脉、静脉血栓形成事件都无相关性，其研究数据提示MHT用于抗磷脂抗体阴性、没有血管事件既往史的SLE患者中是安全的。多项研究证明经皮的MHT不会增加血栓栓塞的风险,提示经皮雌激素可能对SLE患者更加安全。不过这一点仍需在绝经后SLE患者中加以验证。
在生活质量改善方面，目前已有充分证据证实MHT对绝经后妇女的身心症状和骨质健康具有显著的改善作用,早期应用也可减轻或延缓认知功能障碍。因此，可推断MHT可能是改善SLE患者生活质量的有效治疗措施之一。
SLE患者中卵巢早衰、血管舒缩症状和骨质疏松较严重，所以，相当一部分SLE患者有潜在的激素补充治疗的需求性。各项研究均提示，MHT与疾病严重、复发和活动不具有显著的相关性,不过MHT的使用可能与狼疮疾病活动性轻度增强相关。而治疗药物的选择上,CEE+MPA的EPT方案积累了较多的经验证据；近年面世的经皮雌激素可能在引发血栓栓塞疾病方面具有更低的风险,少量证据提示替勃龙可能也具有较好的有效性和安全性；而其他MHT药物的有效性和安全性仍需进一步研究探讨。故SLE患者开始MHT之前,应由专科对其疾病活动性进行评价,严格掌握适应证,充分取得患者的知情同意。
五、孕激素的选择
2003版只是粗略地表示“序贯方案中，孕激素应用时间应达到10～14 d”。从表1中看出，2006版孕激素方案是以MPA为代表；2009版则开始推荐地屈孕酮、微粒化黄体酮；2012版中地屈孕酮、微粒化黄体酮使用更较前得到重视。
临床上使用的孕激素分为2类，天然孕激素和人工合成孕激素。天然孕激素更接近于人体内自身合成孕激素，药物副作用少；人工合成孕激素对脂代谢、糖代谢、心血管、乳腺疾病等方面有不同的影响，所以作用差异也较大。如前所述，在越来越多的研究中提及天然孕激素的优势，受到各MHT指南推荐。除此之外，下文也介绍MHT其他相关制剂。
近年来新型孕激素不断被开发，地屈孕酮与屈螺酮(drospirenone,DRSP)皆为合成孕激素，地屈孕酮是逆转孕酮衍生物，是强效高选择性的口服孕激素；DRSP属于17α-螺甾内酯的衍生物，具有抗雄激素和抗盐皮质激素作用,活性是天然黄体酮的4倍,可将孕激素的不良反应降低到最小。MHT时应用孕激素的目的是保护子宫内膜，不希望对乳腺有刺激作用，因此，MHT中理想的孕激素应该是在很低浓度就可以保护子宫内膜，而在很高浓度才刺激乳腺，这就是子宫内膜和乳腺作用的剂量分离度理论。动物试验中发现，与MPA不同，DRSP对乳腺生长影响的剂量远大于其保护子宫内膜所需剂量，其完全抑制子宫上皮细胞增生的剂量(ID100)为17.5 mg/kg,而刺激乳腺导管侧支形成和上皮细胞增生的ED50分别高达69.4 mg/kg和50.5 mg/kg。由此推测，DRSP在乳腺方面也有其优点。但由于上市时间短，尚无充分的循证医学证据。选择性组织雌激素活性调节剂(selective tissue estrogenic activity regulator,STEAR)，替勃龙是第一种该类药物,通过不同的代谢途径,改变酶的活性,表现为组织选择性性激素作用。从机制上来说,替勃龙及其代谢物在正常间质细胞和激素依赖的乳腺癌细胞中抑制了雌酮硫酸酯酶和17β羟甾脱氢酶,增强硫酸转移酶的活性；使乳腺局部E2水平下降,不引起正常乳腺组织增生,此作用已在正常乳腺和乳腺癌组织中观察到。百万妇女研究(Million Women Study,MWS)[23]结果表明：(1)与从未使用性激素者相比,正在使用HRT的妇女乳腺癌的发生与死亡相对风险度分别为1.66和1.22。(2)单用ET的乳腺癌RR为1.30,EPT联合使用RR为2.00,使用替勃龙RR为1.45。并且相对风险度随使用年限的增加而呈上升趋势,与从未使用激素治疗的妇女相比,使用HRT超过10年者,单用ET,RR是1.37,EPT联合使用RR 2.31。(3)不同途径单用雌激素乳腺癌的RR分别为口服1.32；经皮1.24；植入1.65。由此认为EPT比ET及用替勃龙方案能增加乳腺癌的发病。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)是一类人工合成的非甾体类化合物,能选择性地结合于体内不同组织部位的雌激素受体,表现出不同的生理效应，与乳腺和子宫内膜的雌激素受体结合,则表现出抗雌激素作用,抑制乳腺细胞和子宫内膜的增生。服用他莫昔芬(tamoxifen)的妇女的乳腺密度(mammographic density,MD)降低,乳腺癌风险也降低[24],是因其减少了乳腺组织在雌激素和孕激素中的暴露。绝经后妇女联合应用新型选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬(bazedoxifene)与CEE 2年不影响MD[25]。
因此，在临床上选择时，应考虑到各孕激素的特性。
六、使用途径及剂量
2006版开始列出使用途径包括经口、阴道、皮肤。2009版中提出“使用HRT时,应个体化用药,且应在综合考虑治疗目的和危险性的前提下,使用能达到治疗目标的最低有效剂量”。由表1看出，2012版的经皮贴剂具体应用推荐进一步说明小剂量HRT的重要性。
1.使用途径：口服雌激素是目前最常用的给药途径，但其存在肝首过效应，即雌激素经胃肠道吸收进入肝后被大量灭活，导致雌激素的效率降低，须加大口服药物剂量才能达到临床治疗效果。同时，也增加了肝代谢的负担。口服雌激素还可以导致三酰甘油及其凝集活性的增加[26]。经皮制剂因避免了肝肠代谢的首过效应而不增加凝血效应，不增加VTE风险，其减少非代谢性的雌二醇直接入血，与口服相比药物剂量更低，最低程度地刺激肝脏蛋白的产生等[27]。雌二醇与雌酮的比例在育龄期妇女中为2:1，而在绝经后妇女中为1:2，绝经后妇女雌二醇与雌酮的异常比值和雄激素分泌之间的关联性可能是增加冠心病风险的联合因素。口服雌二醇后体内雌二醇与雌酮的比例为1:5，而经皮雌激素进入体内后雌二醇与雌酮的比例为1:1,更接近育龄期女性的比例。经皮雌激素与口服雌激素相比，深静脉血栓或肺栓塞的发生风险基本可以忽略不计。因此，经皮吸收雌激素对于需长期应用雌激素治疗、有肝胆功能障碍或血栓形成高危因素的患者具有独到的优点。
2.剂量：MHT的核心是雌激素,关于MHT剂量大小的定义是基于雌激素的剂量。一般认为口服CEE 0.625 mg/d或与之相当为标准剂量MHT。目前国际国内的指南都建议采用最低有效剂量MHT。北美绝经学会(2008年)建议“从最低有效剂量开始,此剂量对大部分妇女症状治疗有效,4～8周以后(如仍无效)才增加剂量”。亚太绝经指南(2008年)建议，应使用能达到治疗目标的最低有效剂量；应考虑使用较现有标准用法更低的剂量,比如每日口服0.3 mg CEE或0.25～0.5 mg 17β-雌二醇(E2)、替勃龙1.25 mg、经皮0.025 mg 17β-E2或等量制剂。Walsh等[28]曾对19名妇女给予1或2 mg微粉化雌二醇治疗,结果发现这些患者的血清E2水平分布很宽,且不同剂量之间有很大的重叠区。说明不同个体间雌二醇在药物动力学方面有很大差异。因此,针对不同妇女,应个体化用药,选择出适宜该个体的最低量。
剂量被降低，那疗效是否也下降？事实上小剂量MHT的有效性已被多项临床研究证实，一致结论是小剂量MHT可有效缓解血管舒缩症状和外阴阴道症状，预防绝经后骨量丢失，并提高患者耐受性，已可满足大部分患者的治疗需求。
MHT不能接受的不良反应，如乳腺痛和阴道出血,是导致许多患者终止其的重要原因。小剂量MHT时乳腺痛和阴道出血发生率低于标准剂量MHT,因此可预期,长期小剂量MHT时患者的依从性更好。在一项比较不同剂量的17β-E2皮贴的研究中,乳腺痛的发生率在40 μg/d组为14%,20 μg/d组为6%,而安慰剂组3%。采用连续联合MHT方案，小剂量MHT在最初的3个月内60%～80%无出血，12个月以后无出血率增加到82%～97%；而标准剂量在最初的3个月内仅为0～50%，12个月后增加到60%～75.5%，显示在治疗2年以后，小剂量MHT者与未接受者在阴道出血方面无差异。
绝经相关激素补充治疗已经过多年发展，通过认识上述指南的变更，可使广大妇产科医师在临床上更方便使用，评估和管理好患者。
表1 激素补充治疗指南用药推荐及剂量(mg/d)
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