近年来发现，内质网(endoplasmic reticulum,ER)应激是区别于线粒体途径且能独立导致细胞凋亡(程序性细胞死亡)的一条新的通路。研究发现，许多生理和病理条件(如营养缺失、氧化还原环境被破、病毒感染、缺血再灌注损伤、钙离子平衡)可引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)[1]。ERS被普遍认为是细胞早期适应性反应，内质网有很强的保持内环境稳态的能力，通过分子伴侣蛋白的监控机制质控系统，确保那些真正在被折叠的中间物从最终错误折叠的蛋白中被区分出来，以期恢复稳态[2]。错误折叠蛋白的聚集或者逃过内质网质量控制系统就会引发许多结构性疾病[3]。同时生殖系统也是其作用的靶器官之一，近几年伴随不孕不育人数的猛然激增，与环境中内质网应激诱导物引起的氧化损伤内质网应激不无关系[4]
目前研究发现，BCL-2家族蛋白调节内质网钙离子的释放，借助Ca2+实现内质网和线粒体的交流。持续的内质网应激能导致非正确折叠蛋白应答(unfold protein response,UPR)信号通路由促进细胞存活向促进细胞凋亡转换，例如IRE-1信号通路激活的IRE1a、胞浆的酶结构域招募接头分子，并与激酶ASK1共同形成IRE1-TRAF2-ASK1复合物，从而激活氨基末端激酶(C-jun N-terminal kinase ，JNK)[5-6]，PERK-eIF2a信号通路诱导促调亡转录因子CHOP和GADD34表达。因此，关于ERS与凋亡的关系的研究备受关注并成为研究热点。但在人类和动物生殖系统研究还较少，本文就近几年来的进展综述如下。
一、UPR与内质网应激反应性凋亡途径
目前研究认为，未折叠蛋白反应是修复细胞以保持细胞动态平衡的进化保守机制，在哺乳动物非常复杂、灵活多变。内质网应激信号是通过，既分子伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白GRP78/Bip和三个感受蛋白肌醇酶I(inositol-requiring enzyme 1,IRE),蛋白激酶样内质网激酶(PKR-like ER kinase,PERK),转录激活因子6(activating transcription factor 6,ATF6)介导的通路组成[7](见图1)。静息状态下，内质网腔内蛋白Bip结合到内质网应激信号传递分子的调节结构域，并使它们保持失活状态；它们活化的先决条件是其内质网腔内结构域同Bip分离。过量表达Bip以通过UPR途径抑制内质网应激应答基因的诱导表达。内质网应激诱导的适应性信号转导级联反应是通过内质网应激的信号传递分子传递应激信号，诱导相关基因的表达来增加蛋白质的翻译。若ERS过于剧烈，URP将直接引发程序性死亡。
1.IRE1-1-JNK信号通路途径：IRE1普遍存在于酵母和哺乳动物细胞中，是内质网I型跨膜蛋白，具有Ser/Thr受体蛋白激酶与位点特异性核酸内切酶活性，在UPR引起细胞保护性机制与细胞凋亡之间的转换中发挥很重要的作用。内质网中未折叠蛋白聚集时，IRE-1蛋白形成二聚体，激活IRE-1蛋白激酶活性并发生自身磷酸化。IRE-1a是广谱表达的，而IRE-1b仅在肠表皮细胞中表达，IRE剪切内含子，导致开放阅读框从165个氨基酸发生移码突变，两者的底物都是X-盒结合蛋白(X box-binding protein 1,XBP)mRNA,其编码含碱性亮氨酸拉链(basic leucine zipper,BZIP)结构的转录因子[8]，上调内质网分子伴侶蛋白基因(如ERAD)的表达[9]。受XBP1S转录调节的基因多为内质网应激蛋白，这些应激反应基因的启动子含有内质网应激反应元件(endoplasmic reticulum stress element,ERSE)序列(CCAAT(N)CCACG,基中N为任意碱基)如CHOP(enhancer binding protein homologousprotein)、GADD153(growth-arrest and DNA damage-inducible gene153)、GRP78/Bip等基因[10]。
IRE1-JNK通路是UPR反应中帮助细胞存活的重要的信号通路分支。持续不断的内质网压力胁迫会导致IRE1招募激酶适配蛋白TRAF2(tumour)进而激活ASK和JNK蛋白激酶，起始凋亡级联反应。IRE1-TRAF2相互作用促进 ASK1寡聚化和诱导构象改变促进Thr845分子间自身磷酸化在ASK1激活循环(IRE-TRAF2-ASK1)。Thr845自身磷酸化是ASK1激酶活化和随后的JNK信号活化所必需的[11]。ASK1已被证明磷酸化和MKK4/MKK7和MKK3/MKK6活化，活化ASK1的激活MKK4和MKK7及其底物靶蛋白JNK。目前仍不清楚p38激酶的级联反应是否抑制细胞凋亡的作用。然而，JNK的活化介导了促凋亡效应[12]。在大多数情况下，IRE1依赖JNK活性被认为是促凋亡，抑制JNK2活性在人类淋巴母细胞内质网应激后促进细胞凋亡[13]。
图1 内质网应激反应诱导细胞凋亡信号通路
2.PERK信号通路：PERK是只存在于哺乳动物细胞中的Ⅰ型跨膜蛋白与N-端IRE1同源和细胞质C-端PKR同源，类似于PKR。PEKR 激酶活性通过低聚刺激和内质网应激后自身磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基激酶结构域，活化的PERK磷酸化异型三聚体翻译起始因子2(dF2a)第51位的丝氨酸[14]。磷酸化的eIF2a，一方面可抑制蛋白质的翻译和合成，减轻内质网的压力，另一方面可选择性的活化转录因子-4(ATF4)的翻译，增加伴侣分子的合成，上调氨基酸代谢，氧化应激并通过抑制eIF2-GDP转化成eIF2-GTP的能量循环过程来抑制翻译，减少蛋白质的合成[15]。PERK缺失或者表达不可磷酸化eIF2a的细胞中，CHOP几乎不能被诱导，说明在内质网应激发生时，PERK介导的eIF2a磷酸化在CHOP受诱导的过程中发挥了重要作用[16]。CHOP(启动子区域有4个顺式反应元件)能上调促凋亡蛋白如GADD34、ERO1、DR5等的表达[17-18]。在许多的研究内质网应激的模型中,诱导表达或过量表达CHOP能使细胞对内质网应激诱导的凋亡更加敏感(相反，CHOP缺失细胞则能抑制内质网应激诱导的细胞凋亡)。CHOP在内质网应激应答过程中的促凋亡作用可能是通过诱导GADD34来完成调节的,GADD34是负责eIF2a去磷酸化的磷酸酯辅助因子[19]，GADD34缺陷型小鼠表型同CHOP缺陷型小鼠类似，能抑制由Tunicamycin(蛋白糖基化抑制剂)引发内质网应激介导的肾毒性作用[17]。GADD34可能也有促凋亡的作用，实验发现GADD34突变会使细胞对thapsigargin刺激引发凋亡变得敏感。这些研究发现，CHOP-GADD34信号通路可能有抑制细胞凋亡功能[20]。同时，压力胁迫下的翻译恢复会增加非正确折叠蛋白的积累从而加剧内质网应激，另外由于翻译恢复导致的促凋亡蛋白合成会引发细胞调亡[17]。
很多种情况下，CHOP被认为是促细胞凋亡，由于CHOP促进一些凋亡基因表达，包括BH3-only蛋白BIM和PUMA[21]，Bcl-2蛋白质家族是细胞中固有的死亡通路。此外，ER腔过氧化接着内质网应激促进三磷酸肌醇(IP3)诱导从ER腔Ca2+释放，由于三磷酸肌醇受体(IP3R1)激活，氧化IP3R1从ERp44压抑的相互作用被认为释放它，从而促进IP3R1激活和ER腔释放Ca2+增加，可促进细胞凋亡。从一定程度反映，CHOP可间接地促进ER应激诱导从ER腔释放Ca2+和细胞凋亡[22]。那CHOP诱导凋亡是通过什么途径调节？最近研究表明，很有可能是通过其上调的靶标蛋白来进行调节的，比如氧化酶ERO1a(内质网腔内蛋白)帮助二硫键的形成过程中，将电子转移到分子氧，因此过量表达CHOP会导致ROS的产生和内质网应激和细胞凋亡。总的来说，蛋白合成旺盛的细胞中，通过CH0P-GADD34-ER01信号通路调节的内质网应激介导的细胞凋亡更为有效[18]。
3.Caspase-12通路：经研究发现，内质网应激诱导细胞凋亡除了上述IRE1-JNK、CH0P等信号通路外,还可以通过依赖caspase活化的酶级联反应诱导细胞调亡。Caspase-12定位于ER外膜，是半胱天冬酶家族中唯一仅在ERS通路中活化的分子，普遍认为Caspase-12是ERS特异性凋亡分子[23]。在正常生理条件下，Caspase-12与其他的Caspase一样以无活性的酶原形式存在。当发生时内质网应激时，IRE1α激活肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF2并将Caspase-12剪切活化，进而激活Caspase家族的其他信号蛋白，引起经典 Caspase途径介导的细胞凋亡。抑制Caspase-12能够阻断凋亡途经，有助于保护细胞对抗内质网应激引起的凋亡[24]。由于人体细胞缺乏Caspase-12基因(基因突变)，其介导细胞凋亡作用被为同源物的Caspase-4替代，并且对ERS反应是特异性的，在内质网应激诱导细胞凋亡通路中发挥作用 [25-26]。原因是Caspase-4与Caspase-12有高达约45%的序列同源性；其胞内定位与Caspase-12极为相似，部分定位于内质网[27]；并且在内质网应激诱导细胞凋亡的过程中发生了剪切。降低Caspase-4细胞的表达量导致内质网应激诱导的细胞凋亡受到部分抑制。据报道在SH-SY5Y细胞中Caspase-4活化的可以通过直接切割并活化Caspase-9导致细胞凋亡。还有报道称Caspase-7参与了内质网应激介导的细胞凋亡过程通常情况下，GRP78与Caspase-12以复合体存在于内质网膜上，一定程度上抑制了细胞凋亡，但当ERS发生时，GRP78的解离使Caspase-12活化进而引发细胞凋亡的激活形成相应的特异性蛋白[28-29]。研究证实，TMEM214通过调节caspase-4的活性来调节内质网应激诱导细胞凋亡，TMEM214蛋白定位于内质网的外膜,通过procaspase-4 的持续性相化作用将procaspase-4 “锚定” 在内质网上,而对内质网应激诱导CHOP表达和JNK磷酸化作用没有影响[30
二、内质网应激与生殖相关疾病
1.胚胎细胞：参与调控植入前胚胎的发育(特别在囊胚阶段)涉及到很多不同的基因，这些基因主要有myc家族，GRP家族，因此相关(GRP78、GRP94)基因的缺失都会造成胚胎早期发育停止或者死亡[31]。胎盘对于维持妊娠期的胚胎发育是不可缺少的，胎盘功能缺失导致胎儿发育受限，最严重的是导致胎儿死亡和分娩缺陷[32]，增加的ERS与损伤的胎盘发育及胎儿发育受限密切相关[33]。Luo等[31]研究表明，在1-细胞小鼠胚胎阶段GRP78是很有限的被检测到，从2-细胞开始到桑葚胚是可被微弱地检测到的，而在囊胚阶段则大量检测到，进一步表明，GRP78在胚胎细胞生长和全能性细胞存活中是必不可少的；Luo等[31]敲除小鼠Grp78基因后，结果发现缺失Grp78的小鼠胚胎无法从透明带中鮮化，发育力低，展现出严重的增殖缺陷，并且内细胞团中存在大量凋亡细胞，胚胎入植后，UPR也是胚胎正常发育的重要保证。Iwawaki等[34]发现，Ire-la的失活能引发胎盘功能紊乱，导致妊娠后胚胎死亡。Abarham等[35]在小鼠体外培养过程中加大内质网应激的强度后，胚胎发育力显著降低且胚胎细胞凋亡数显著增加。Lian等[33]文献研究也表明，胎盘发育损伤和胎儿生长发育迟缓与胎盘内质网应激有关。Wang等[36]镉处理组小鼠胎盘迷路层PCNA阳性增殖细胞数较对照组明显减少(免疫组织化学)孕期母体镉处理8 h后，小鼠胎盘组织GRP78明显升高，且胎盘组织GRP78、peIF2α和 CHOP蛋白表达显著上调，提示孕期镉暴露明显诱导小鼠胎盘内质网应激。近来年，李政达探讨了内质网应激抑制剂牛磺熊脱氧胆酸(taurocholateursodeoxycholic acid,TUDCA)对黄牛颗粒细胞增殖，卵母细胞体外成熟及早期胚胎发育的影响，TM能促进Grp78、Irel、Chop、Bax基因的表达并抑制Bcl-2表达,同时提高了剪接体XBP-ls的mRNA水平,诱导黄牛颗粒细胞凋亡，适宜浓度的TUDCA(<1 500 μmol/L)可降低体外培养的黄牛颗粒细胞凋亡率,下调细胞内质网应激相关基因Grp78、Irel、Chop、Bax，以及上调Bcl-2的表达总结了早期胚胎体外发育过程中,均发生内质网应激反应[37]。
2.卵巢：有文献表明，ERS可能参与颗粒细胞的凋亡，进而引起卵泡闭锁。Lin等[38]通过检测山羊卵巢正常卵泡和闭锁卵泡颗粒细胞中ERS相关的基因，提示闭锁卵泡中颗粒细胞Grp78、CHOP显著地上调。近来年尹娇娇[39]研究表明，内质网应激参与了山羊颗粒细胞凋亡进程，EGF通过下调ATF4、ATF6、CHOP mRNA水平的表达，对内质网应激诱导的山羊颗粒细胞凋亡具有显著的抑制作用。Xu等[40]在孕8天腹腔注射200个RH速殖子，感染小鼠在孕14后开始出现感染症状，但是多数在孕16天仍然存活。通过荧光定量PCR和蛋白免疫印迹分析，发现了感染组中，内质网应激标记物，如GRP78、CHOP和caspase-12,JNK/ASK1信号上调或激活；NAC预处理可抑制上述基因的表达或信号通路的激活。
3.生殖相关疾病：在先兆子痫，胎儿生长受限胎盘ERS显著地增加，这与减少的胎盘细胞增殖及凋亡密切相关，可能是导致胎盘生长减少的主要原因[41]。通过检测先兆子痫蜕膜组织，其中参与ERS的许多基因都显著地上调[42]。同样Lian等[33]研究也发现，胎儿生长受限胎盘都检测到PERK-peIF2a和ATF6信号通路，XBP1(U)和ATF6蛋白水平显著地升高。2011年乌兰等[43]探讨了胎盘组织中内质网应激相关蛋白-钙联蛋白Calnexin(CNX)mRNA及蛋白表达与子痫前期发病的关系，结果轻重度子痫前期患者组CNX mRNA表达水平高于正常足月妊娠组(1.32±0.06)、(3.42±0.11)与(0.54±0.04)；并且CNX蛋白表达水平也高于正常足月妊娠组(1.57±0.23)、(2.11±0.53)比(0.57±0.11)，提示了内质网应激(CNX)可能是子痫前期发病机制之一。文献[44]探讨了内质网应激介导的细胞凋亡在子宫内膜异位症(EM)发病中的作用，结果EM患者异位和在位子宫内膜细胞凋亡率均显著低于正常子宫内膜，且异位子宫内膜细胞凋亡率显著低于在位子宫内膜。EM异位和在位子宫内膜GRP78和GRP94,caspase-3,12 mRNA 及蛋白表达水平均显著低于正常子宫内膜，且异位子宫内膜GRP78和GRP94,caspase-12,3mRNA及蛋白表达水平显著低于在位子宫内膜。EM患者子宫内膜细胞凋亡减少，内质网应激介导的细胞凋亡途径下调可能是EM发病的机制之一。在HTR-8/SVneo(滋养细胞)中，过表达miRNA-101后,ERp44的表达显著下调；封闭miRNA-101，细胞凋亡数量增加[45]。
三、展望
综上所述，内质网应激引起的生殖细胞凋亡现象广泛存于生理、病理生殖疾病。内质网应激与胚胎植入，胚胎早期发育，胎儿发育受限，卵巢颗粒细胞的凋亡密切相关。因此，研究ERS介导的细胞凋亡，对于早期胚胎发育停滞、流产、胎盘发育异常的机制等提供了新的思路，进而也为生殖不孕不育的机理的研究提供新的思维方法。
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