多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是常见的妇科内分泌疾病[1]育龄期妇女占5%～10%[2]。研究指出[3] 约40%的PCOS患者不孕源于不排卵或稀发排卵。其临床表现为月经不规律，雄激素过多症，卵巢多囊改变[4]，并随着年龄的增加，胰岛素抵抗和高胰岛素血症日趋显著[5]。血循环中增加的的胰岛素水平不仅直接对卵巢功能产生影响，而且还能促使产生于肝的胰岛素样生长因子1(IGF-1)显著增加，两者共同作用于卵巢释放高水平的睾丸激素。此病严重影响女性排卵及生育，且因性激素紊乱增加功能失调性子宫出血、子宫内膜癌的发病率，同时增加了2型糖尿病，血脂异常，高血压等代谢综合征的风险。二甲双胍是临床上常用的口服降糖药，也是常见的胰岛素增敏剂。有相关研究表明，二甲双胍可作为除口服避孕药之外的第二选择，治疗高雄激素活性的相关症状,可降低雄激素、胰岛素水平，恢复卵巢排卵功能，纠正糖脂代谢异常。二甲双胍为胰岛素增敏剂应用于多囊卵巢综合征患者，效果显著，具有重要的临床意义。现对以下几点做以综述。
一、二甲双胍对PCOS治疗效果的研究
自1994年第一次报道二甲双胍用于治疗多囊卵巢综合征以来，现临床已有大量的研究报道。二甲双胍作为理想的胰岛素增敏剂[6]，它能抑制小肠部位葡萄糖的吸收，降低肝脏合成葡萄糖，增加肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，降低高雄激素血症，腰/臀比得到改善[7]，体重指数(BMI)也有所下降。体重指数较高的女性患者更容易出现不排卵及高雄激素表现。Hwang等[8]认为无论是否伴有胰岛素抵抗，连续服用二甲双胍3个月对于改善多囊卵巢综合征患者的月经周期似乎是有效的。唐婷婷[9]研究发现，达英-35治疗多囊卵巢综合征 ,治疗后的显效率为62.5%和总有效率为92.5%显著高于二甲双胍治疗后的显效率(40.0%)和总有效率(72.5%)，两者差异有统计学意义。虽然有显著差异，但从另一个角度也证实了二甲双胍治疗是有效的。达英-35是一种口服避孕药，含有醋酸环丙孕酮2 mg，炔雌醇0.035 mg，可抑制雄性激素的分泌，改善高雄激素血症。此药还有抗促性腺激素作用，抑制LH分泌，使LH/FSH比值恢复正常，打破LH与高雄激素之间的恶性循环[10]，但关于是否能够提高患者对胰岛素的敏感性说法不一[11]。现临床上，两者结合治疗多囊卵巢综合征越来越普遍。达英-35联合二甲双胍可以纠正患者之代谢紊乱和高雄激素血症，还能够改善高胰岛素血症，具有很好的临床价值，值得推广应用。
二、二甲双胍在促排卵中的应用
多囊卵巢综合征引起的不孕症的治疗包括药物治疗，如克罗米酚、促性腺激素，卵巢打孔术，辅助生殖技术。卵巢打孔术不能从根本上解决排卵障碍问题，而且花费也高，所以药物治疗成为主流。胰岛素抵抗及高胰岛素血症使多囊卵巢综合征患者出现代谢紊乱现象的概率显著上升，同时导致患者机体内的雄性激素明显增高，加重了不排卵症状，因此多囊卵巢综合征治疗的重点在于缓解患者胰岛素抵抗情况[12]。二甲双胍通过有效缓解胰岛素水平，降低高雄激素，从而恢复患者月经及排卵能力[13]。相关研究表明[14],二甲双胍还可以提高患者对于促排卵药治疗的敏感性，增强排卵率和妊娠率。Raffone等[15]研究发现,二甲双胍治疗组的PCOS患者有50%可恢复自发排卵并获得了18.3%的妊娠率，而对照组(二甲双胍和重组卵泡刺激素r-FSH)42例患者妊娠率达到36.6%。因此，促排卵治疗是解决多囊卵巢综合征患者排卵障碍的主要方法，二甲双胍则在此过程中起到辅助作用[16]，且还可以降低卵巢过度刺激的风险[17]。
三、二甲双胍与妊娠结局，妊娠期糖尿病(GDM),子宫内膜癌的关系
近年来，经过临床研究发现[18]，多囊卵巢综合征患者促排卵治疗后，排卵率较高，妊娠率较低，推测可能是由于多囊卵巢综合征患者子宫内膜代谢异常的影响，容受性较低，胚胎不能顺利着床，从而降低妊娠率。叶飞雪[19]将98例多囊卵巢综合征患者分为观察组(均有胰岛素抵抗)和对照组(均可自发排卵)，观察组给予二甲双胍治疗，结果显示观察组排卵率为29.2%，且观察组排卵前子宫内膜厚度较对照组明显升高，两组有差异；而间质、腺体整合素αv 、β3的表达，观察组与对照组比较，明显较高，进而改善了子宫内膜的容受性，提高妊娠率。Christianson 等[20]调查发现，二甲双胍应用于IVF周期的指征主要是复发性流产的PCOS患者，其先前的卵泡质量差，胰岛素水平高。经临床使用观察，有70%的IVF周期临床妊娠率增加，流产率降低,由此可见二甲双胍可提高卵泡质量，又可以通过降低纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)和增加glycodeli来降低流产率[21]。二甲双胍是一种B类药物，贾双征[22]的Meta分析指出,未发现妊娠期应用二甲双胍与胎儿的畸形率呈正相关。Bertoldo等[23]也指出目前大部分的报道显示，二甲双胍对胎儿没有明显的负面影响和致畸率。但也有相关动物实验报道[24]了其负面影响，后代为雄性小鼠的在子宫内暴露于二甲双胍的环境中，表现出了睾丸体积，生精小管的尺寸及支持细胞数目的减少。但是到目前为止，关于孕期应用二甲双胍治疗的安全性的报道不是特别充足，所以妊娠期间继续应用二甲双胍治疗的临床研究相对较少。有研究者提出[25]，PCOS患者妊娠期间持续应用二甲双胍可降低自然流产率及妊娠期糖尿病(GDM)的发生率。对于妊娠期糖尿病的治疗，饮食疗法作为首选，其次是胰岛素治疗，再次可以选择二甲双胍。胰岛素治疗不一定适合每位患者，所以可以选择口服药物治疗。研究表明[26]，二甲双胍与胰岛素比较在胎儿体重，胎龄，分娩方式，早熟及围生期死亡率方面无差异。所以，对于不愿意首选或者不能支付起胰岛素治疗的GDM患者，二甲双胍可以作为相对安全的药物选择。
四、二甲双胍与PCOS患者远期健康风险
现在，越来越多的人关注PCOS引起的代谢紊乱及远期的健康风险。胰岛素抵抗(IR)导致的代谢异常，主要有向心性肥胖、糖耐量受损或糖尿病、血脂代谢紊乱、高血压，血管炎症等[27]。在绝经后的妇女中，高胰岛素通过抑制肝脏合成性腺激素结合蛋白，从而增加血浆中雄激素的含量，然后通过芳香化酶的转化，增加了血浆中游离雌激素的含量，增加雌激素与其受体结合，从而促进子宫内膜增生，可能发展为子宫内膜癌。研究表明[28]，伴胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者患有子宫内膜癌的风险很高,但是二甲双胍与达英-35联合治疗子宫内膜癌有可能将其恢复到正常的子宫内膜细胞。二甲双胍能有效改善胰岛素抵抗，且一定程度上还能降低雄激素水平，再加以有效地身体锻炼，控制体重，合理饮食，也许可以在某种程度上降低这种远期并发症的发生。
五、二甲双胍对PCOS患者心理状态的影响
PCOS作为困扰女性健康的生殖内分泌疾病之一，也是妇科最为疑难复杂的疾病之一，其发展趋势在世界范围内逐渐增高，不仅影响女性生育，而且对她们的身心健康也带来了负面影响，值得关注。刘伟[29]研究发现，二甲双胍不仅能改善PCOS患者的内分泌异常，同时也能改善患者的情绪和心理异常的状态。
六、小结
总之，二甲双胍不仅可以改善多囊卵巢综合征患者的内分泌紊乱，提高排卵率，减少卵巢过度刺激风险，提高卵泡质量，增加子宫内膜容受性，增加妊娠率，降低流产率及GDM的发生率，而且对远期并发症的防治起到了关键作用，同时能改善患者心理异常的状态。而对于妊娠期继续服用二甲双胍对胎儿的安全性的研究以及二甲双胍治疗子宫内膜癌的细胞和分子机制的研究值得进一步的探讨。
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