乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是全世界共同关注的问题。我国是乙型肝炎高发区[1]，约有1 亿人为乙肝病毒携带者，约占全国人口的7.18%，2010年对我国31个省的160个国家疾病监测点的育龄期妇女进行乙肝流行病学调查发现HBV阳性率达到6.61%[2]。母亲感染HBV增加了新生儿感染该病毒的几率，研究显示约30%以上的新生儿HBV 感染来自于母婴垂直传播[3]。HBV是嗜肝病毒，而妊娠使肝脏负担加重，增加了肝功能受损程度，导致更多母婴并发症的发生[4]。
妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy，ICP)是妊娠期特有的并发症，以妊娠中晚期出现皮肤瘙痒、黄疸等为主要的临床表现，发生率为2%～5%[5]，总胆汁酸及肝酶指标上升可作为ICP诊断的敏感指标[6]。ICP 的病因复杂，合并HBV 感染围生期并发症发生率高[7]。本文拟探讨HBV感染与孕妇ICP的关系以及HBV感染对ICP孕妇肝功能的影响。
对象与方法
1.对象：通过医院HIS系统收集2011年12月-2015年5月在广东省妇幼保健院产检并分娩的8 225例孕妇病历资料，根据乙肝表面抗原(HBsAg)是否阳性分为HBV感染组1015例(其中大三阳组309例，小三阳组602例，其他HBV感染者104例)，HBV阴性孕妇7 210例。HBV感染组孕妇年龄(28.9±5.3)岁，HBV阴性组年龄(28.6±5.4)岁，两组年龄比较差异无统计学意义，HBV感染组与HBV阴性组孕产次(中位数都为孕2产1)比较差异无统计学意义。
2.临床指标：使用酶联免疫吸附法(ELISA)进行乙肝病毒血清学标志物检测，乙肝病毒感染血清学标志物(两对半)包括表面抗原(HBsAg)、表面抗体(HBsAb)、e抗原(HBeAg)、e抗体(HBeAb)、核心抗体(HBcAb)。本院使用中山生物公司生产的试剂盒,ELISA法检测乙肝病毒感染血清学标志物(两对半)，双抗体夹心法检测乙肝HBsAg和HBeAg，检测结果大于阴性标志物×2.1即为阳性；双抗原夹心法检测HBsAb；竞争抑制法检测HBeAb和HBcAb。HBsAg阳性即为HBV感染；HBsAg+、HBeAg+、HBcAb+即为大三阳；HBsAg+、HBeAb+、HBcAb+即为小三阳。肝功能生化指标采用速率法检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平，采用氧化酶法检测总胆红素(TBIL)水平。ICP 诊断标准依据谢幸主编的第八版《妇产科学》[8]。
3.统计学处理：采用SPSS 18.0统计软件进行数据处理。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05，多重比较校正检验水准按公式α’=α/n计算，n为比较次数。P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
1.HBV阳性组与阴性组的ICP患病率比较：8 225例孕妇中ICP患病率为1.4%。HBV阳性组中ICP 患病率为3.2%，HBV阴性组中ICP患病率为1.2%，两组ICP患病率比较差异有统计学意义。见表1。
表1 HBV阳性组与阴性组的ICP患病率比较[例(%)]
注：*P<0.01
2.HBV感染组与HBV阴性组ICP患病率的比较：将HBV感染组分为大三阳组、小三阳组和其他感染组，三组 ICP患病率与HBV阴性组比较差异有统计学意义。大三阳组的ICP患病率高于HBV阴性组，差异有统计学意义；小三阳组和其他感染者组的ICP患病率与HBV阴性组比较差异无统计学意义。见表2。
表2 HBV感染组与HBV阴性组ICP患病率的比较
注：HBV阳性与HBV阴性组比较，*P<0.01；大三阳组与HBV阴性组比较，#P<0.01
3.HBV感染对ICP孕妇肝功能影响：大三阳合并ICP孕妇组的ALT、AST、TBIL水平明显高于单纯ICP孕妇组，两组比较差异有统计学意义。见表3。
表3 HBV感染对ICP孕妇肝功能影响
注：*P<0.05
讨论
ICP是妊娠期常见的肝病，ICP病因尚不甚清楚,可能与女性雌激素代谢、基因、免疫及环境等因素有关。一般认为是由于孕妇肝脏对妊娠增高的雌激素产生异常代谢，进而导致胆汁酸淤积所致[9]。本研究结果显示HBV 感染的孕妇组ICP患病率明显高于无HBV组，差异具有统计学意义，原因可能是HBV感染的肝细胞存在一定程度的灶性炎症、非特异炎性反应及纤维化改变，肝细胞的这些病理性改变为ICP发病提供了基础。另外妊娠本身增加了肝脏负担产生的大量性激素，均通过肝脏代谢和灭活;胎儿的生理代谢及排毒也主要通过母体肝脏来完成[10]。虽然有研究认为无症状肝炎病毒感染并不增加产科并发症[11]，但本研究与张凤等[1]发现一致，认为即使临床上无明显消化道症状，HBV 感染也会导致妊娠期ICP。张凤等[1]仅是对HBV阳性组与阴性组进行了分析，而本研究进一步对HBV阳性进行分组分析，发现HBV感染特别是大三阳感染的孕妇其ICP患病率明显高于HBV阴性组，其ALT、AST、TBIL值也均高于单纯ICP孕妇组，差异有统计学意义；而小三阳组和其他感染者组的ICP患病率与HBV阴性组差异无统计学意义。因此，本研究推断HBV感染可能主要是大三阳感染对ICP肝功能有较大损害，因为大三阳感染，HBeAg检测阳性，乙型肝炎病毒有较强的感染复制能力，对肝功能影响较大。肝功能受损，胆汁排泄障碍，胆汁淤积严重，为ICP 发生创造了有利的条件。反之胆汁淤积又增加了肝脏负担，激发了病毒复制活性，乙型肝炎症状严重[12]。HBV感染和ICP 互为因果，形成了恶性循环，严重影响和危胁着孕妇、胎儿及新生儿的生命健康[7]。
妊娠期ICP可致胎儿早产、宫内窘迫，增加孕妇产后出血的风险；而HBV感染特别是大三阳的孕妇其早产、妊娠期糖尿病风险大于阴性者[13]，如果肝功能指标ALT 及 AST 为中重度水平则新生儿窒息、羊水胎粪污染率及剖宫产率也显著升高[14]。另外国内有些学者认为，较单纯的ICP孕妇，合并乙肝病毒感染的孕妇ICP发病时间与分娩时间明显提前，其早产率、剖宫产率以及产后出血的比率明显升高[15]。更有研究认为，ICP发生时间早的孕妇其羊水污染、胎儿窘迫、早产、围生儿死亡、低体重儿的几率显著高于晚发组[16]。因此，对于HBV感染合并ICP的孕妇，特别是存在大三阳感染的孕妇，即使临床无消化道症状，肝功能检测正常，也应严密监测其围生期状况，关注其肝功能相关指标，及早发现ICP，预防母婴围产期并发症。
本研究主要分析了孕产妇乙肝感染状态的ICP患病情况以及乙肝感染是否合并ICP与肝功能损害之间的关系，认为HBV感染与ICP患病相关，但有研究认为ICP 家族史、高雌激素水平、机体免疫失调、低硒摄入量是ICP 的危险因素[16-17]。因为条件限制，本研究不能收集完整的病史资料，仅分析了年龄和孕产次这两个混杂因素，这是本研究的不足之处，以后的研究拟在收集相关资料做进一步的分析。
参考文献
1 张凤,范波.乙肝病毒感染合并肝内胆汁淤积对妊娠的影响.华夏医学,2015,28:60-63.
2 郑徽,崔富强,龚晓红,等.我国育龄期妇女乙型肝炎病毒表面抗原及e 抗原流行现状分析.中国疫苗和免疫,2010,16:496-499.
3 程小娟.妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸、肝酶指标对妊娠结局的影响.中国当代医药,2013,20:55-56.
4 伊诺,姜秀娟,梁东竹,等.乙型肝炎病毒感染对妊娠期糖尿病孕妇及新生儿的影响.中华实验和临床感染病杂志,2015,9:93-96.
5 冯元玲,陈香军,包晓琴.乙型肝炎病毒感染对妊娠期肝内胆汁淤积症的影响研究.中国妇幼保健,2013,28:3223-3224.
6 李蕾,赵新颜,欧晓娟,等.妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析.中华肝脏病杂志,2013,21:295-298.
7 周明芳,李晔,王伊龙.妊娠期ICP患者合并HBV感染对妊娠结局的影响.临床和实验医学杂志,2014,13:1762-1764.
8 谢幸,苟文丽.妇产科学.第8 版.北京:人民卫生出版社,2013:73-75.
9 贺丽,王莲莲,施展,等.乙型肝炎病毒感染合并肝内胆汁淤积症妊娠妇女外周血辅助性T细胞表达分析.中国实用内科杂志,2010,30:834-835.
10 吴曼鹏,李卓华,凌华,等.妊娠期肝内胆汁淤积症合并乙型肝炎病毒感染对围生儿的影响.广东医学,2013,34:1695-1697.
11 Paternoster DM,Santarossa C,Stella A,et al.Pregnancy in womeninfected with the hepatitis C virus.Acta Biomed Ateneo Parnense,2000,71:553-557.
12 Medina Lomelí JM,Jáuregui Meléndrez RA,Medina Castro N,et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy:review.Ginecol Obstet Mex,2012,80:285-294.
13 Sirilert S,Traisrisilp K,Sirivatanapa P,et al.Pregnancy outcomes among chronic carriers of hepatitis B virus.Int J Gynecol Obstet,2014,126:106-110.
14 马红梅.妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸及肝酶指标变化的临床意义.临床和实验医学杂志,2009,8:49-50.
15 张盛燕,金丽桂,陈青娇.乙型肝炎病毒感染对妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠结局影响研究.中华医院感染学杂志,2011,21:4725-4726.
16 向华.妊娠期肝内胆汁淤积症致病因素对照研究与不同发病时间结局分析.大家健康,2014,8:211-212.
17 杨敏,许航.妊娠期肝内胆汁淤积症危险因素分析.西南国防医药,2013,23:163-164.