1型糖尿病是终身性疾病，对于1型糖尿病患儿来说，控制好血糖非常重要。长期稳定的血糖控制可以极大地降低糖尿病远期并发症的风险，但是过于严格的血糖控制却可能导致另一种急性合并症低血糖。严重低血糖同样是影响患儿身心健康的重要因素。目前，国内关于糖尿病儿童低血糖的研究较少。本研究旨在了解1型糖尿病患儿低血糖的发生率及其临床表现，为低血糖的防治提供理论依据，并及时对高危患儿及家庭提出合理化建议，督促家长注意患儿的血糖监测，避免惊厥、昏迷等严重不良事件的出现。
对象与方法
1.对象：2008年1月—2014年10月在本院确诊并随访的1型糖尿病患儿148例，均为学龄期以上儿童，年龄6～16岁，平均(9.2±2.4)岁；男69例，女79例；病程3～8年，平均(3.7±2.2)年。根据治疗方式不同分为3组，每日多次注射胰岛素组42例，胰岛素泵强化治疗组20例，每日2次皮下注射预混胰岛素(常规治疗组)86例。三组年龄、性别、初诊年龄、病程比较，差异无统计学意义；血HbA1c水平胰岛素泵组优于每日多次注射胰岛素组及常规治疗组，差异有统计学意义，见表1。
2.治疗方法：每日多次注射胰岛素组采用三餐前皮下注射门冬胰岛素，睡前皮下注射地特胰岛素。
胰岛素泵强化治疗组使用美敦力胰岛素泵持续泵入门冬胰岛素强化治疗，三餐前予相应大剂量泵入。每日2次皮下注射预混胰岛素组给予预混的诺和灵30R，每日早餐、晚餐前皮下注射。
3.观察指标：请患儿及家长共同监测血糖3个月。一日测血糖8次，分别为三餐前、三餐后2小时、睡前及凌晨3点。对每一次低血糖事件进行记录，记录内容如下。(1)低血糖发生时血糖值；(2)低血糖发生当天的饮食变化；(3)低血糖发生时患儿的感受；(4)任何患儿或家长认为导致低血糖发生的原因。低血糖发生时的感受及发生低血糖的原因没有固定的备选答案，由患儿或家长进行描述。3个月观察期结束后，请患儿及家长共同来院随诊，了解整体血糖水平，记录轻、中、重度低血糖发生的次数、低血糖发生时的感受及可能导致低血糖发作的因素。
4.低血糖标准：糖尿病患儿的低血糖症是指在药物治疗过程中发生的血糖过低现象，可导致患者不适甚至生命危险。根据ADA对糖尿病低血糖的定义及2012《中国1型糖尿病诊断指南》，血糖水平≤3.9 mmol/L可诊断低血糖[1-2]。按2012年中国1型糖尿病诊治指南，低血糖划分为轻度、中度和重度3类。轻度低血糖患者可意识自己发生了低血糖并能够自我救治；中度低血糖患者无法应对低血糖并需要他人的帮助，但可以使用口服的方式予以纠正；重度低血糖患者处于半清醒或无意识或陷入昏迷状态伴或不伴随抽搐，一般需要注射药物治疗(如胰高血糖素或静脉注射葡萄糖)等。5～6岁以下T1DM儿童很少被归类为轻度低血糖，因他们通常都无法帮助自己，将其分类入中度或重度低血糖组。本研究中暂未纳入6岁及以下患儿。
表1 三组一般情况比较
5.统计学处理：应用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.低血糖发生情况：148例患儿3个月内共监测血糖106 209次，有72(48.6%)例患儿共351次发生血糖漏测，漏测率为0.3%(351/106 209)。3个月内所有患儿均发生过低血糖，共625例次。27例(18.2%)仅发生了无症状低血糖，共255例次；121例(81.8%)即发生了无症状低血糖，也发生过存在症状的低血糖，出现了或轻或重的低血糖症状370例次。曾发生重度低血糖19例(12.8%)共27例次。平均低血糖发生1.41次/(人·月)，13.68次/(人·年)；重度低血糖0.73次/(人·年)，73次/100人年。
2.临床表现：患儿发生低血糖时临床表现主要分为3类。第一类为交感神经兴奋症状，共168例次(26.9%，168/625)，饥饿感68例次(10.9%)，包括手震颤47例次(7.5%)，心悸28例次(4.5%)，出汗25例次(4.0%)；第二类为中枢神经症状，共82例次(13.1%，82/625)，分别为困倦34例次(5.4%)，头痛20例次(3.2%)，头晕18例次(2.9%)，易激惹6例次(1.0%)，惊厥2例次(0.3%)，口齿不清2例次(0.3%)；第三类为非特异性症状，共120例次(19.2%，120/625)，分别为乏力70例次(11.2%)、恶心38例次(6.1%)、腹痛9例次(1.4%)，排尿费力3例次(0.5%)。常见临床表现频率由高到低依次为乏力、饥饿感、震颤、恶心及困倦。
3.低血糖发生率的时间分布(表2)：3组早餐后2小时、午餐前、晚餐前、凌晨低血糖的发生率比较，差异有统计学意义。胰岛素泵组早餐后2小时和凌晨、每日多次注射胰岛素组午餐前、常规治疗组午餐前低血糖的发生率较其他组高。
每日多次注射胰岛素组和胰岛素泵组午餐后2小时的低血糖的发生率最高，常规治疗组午餐前低血糖的发生率最高，均高于同组其他时间。
4.不同治疗方案与发生低血糖严重程度的关系(表3)：三组治疗方案比较，胰岛素泵治疗组中度低血糖发生率高于其他两组。
表2 3组不同检查时间低血糖的发生率比较[例次(%)]
表3 3组低血糖严重程度比较[例次(%)]
注：χ2=25.104，P<0.01
5.引起低血糖的相关因素：148例患儿及家长提供的引起低血糖发作的可能原因依次为运动量相对增加，对活动量估计不足占35.1%(52/148)，糖尿病饮食食谱发生变化占29.7%(44/148)、由心理因素导致进餐少占18.9%(28/148)，运动时间不适当11.5%(17/148)、胰岛素剂量过高3.4%(5/148)，合并胃肠炎或疾病后影响食欲1.4%(2/148)。
讨论
1型糖尿病患儿的生长发育、情绪反应及生活质量越来越受到关注。低血糖成为患儿及家长的心理负担。掌握低血糖临床表现及发生规律、探寻低血糖发生的原因，对维持患儿血糖稳定，促进身心健康成长发育有重要意义。全球儿童中，1型糖尿病病例每年以大约7万的速度递增[3]，低血糖在糖尿病儿童中普遍存在。一项国内多中心、横断面调查显示，包括儿童青少年在内的611名1型糖尿病患者中，严重低血糖发生率高达70.6次/100人年[4]。本研究纳入148例患儿，3个月内所有均患儿发生了低血糖，其中19例(12.8%)患儿发生重度低血糖，低血糖发生率为13.68次/人年，而重度低血糖发生率73次/100人年，与文献报道相符[4]，仍处于较高水平。目前患儿自身及家长对低血糖的认识还不够[5]，需要通过更细致地糖尿病教育来引起患儿及家长的重视，通过参与糖尿病血糖管理认识低血糖表现及发生规律，内分泌科专科医师有针对性地为家长及患儿提供帮助，提高认识和处理低血糖的能力。
本研究中交感神经症状发生率(26.9%)最高，其次为非特异性症状发生率(19.2%)，而中枢神经系统低血糖症状出现最少仅为13.1%。所有临床表现中，出现频率由高到低依次为乏力、饥饿感、震颤、恶心及困倦，与Amin等[6]研究结果略有差异，考虑可能与糖尿病病程及家庭对糖尿病的认识等有关。而本研究中低血糖发生的诱因依次为运动量增加、饮食食谱发生变化、进餐减少，发生时间主要集中在午餐后及晚餐前，与研究相一致[6]。Amin等[6]通过纳入161例1型糖尿病患儿，分别记录3个月内低血糖发生的情况，发现发生低血糖时非特异性症状发生率为41%，交感神经症状发生率为39%，而中枢神经性低血糖症状发生率仅为20%，同时该研究还发现发生低血糖的发生多与进食少、进餐延迟或运动量过大有关，而低血糖的时间多数发生在下午或傍晚。糖尿病患儿的膳食通常需要父母来准备，父母经过长时间的摸索，可以一定程度上合理搭配，即使患儿获得充足营养，又不致使血糖明显增高，由此可以看出糖尿病医学营养治疗干预的必要性。随着患儿年龄的增加，患儿心理日渐成熟，对于高血糖亦有一定的心理负担，有时可能故意通过少进餐以达到控制血糖的目前，但这样有时就适得其反，反而发生了低血糖，甚至导致不良后果的发生。
经典的DCCT研究证明，给予强化治疗的患者严重低血糖的发生风险较传统治疗患者增加3倍(61.2/100人年，18.7/100人年)[7]。一项研究中共纳入195例青少年，无论是强化治疗还是传统治疗，青少年低血糖的发生率均较成人高[8-9]。因此本研究认为在儿童及青少年患者中，应用强化治疗方案的患儿较传统治疗患儿更容易发生严重低血糖，证实了强化治疗组低血糖发生率较常规治疗组增加。提示临床医师在患儿进行随访时，除了需要了解血糖是否控制满意，还需要注意低血糖的发生，尤其是对于采用强化治疗方案的患儿，更要加强对低血糖的认识，必要时需要适当降低基础率。研究表明，针对使用胰岛素泵的患儿，为了预防运动后夜间低血糖的发生，降低胰岛素基础率已经证实是安全而有效的[10]。CSII和MDI的低血糖发生情况也不相同，Fatourechi等[11]通过Meta分析表明，CSII治疗组较MDI治疗组发生轻度低血糖增加0.68次/人周。CSII与MDI同为强化治疗方式，CSII治疗组低血糖的发生增加了，但CSII治疗组仍具有较好满意度[12]。因此，选择治疗方式必须符合自身特点才能获得最优的收益。
这里需要指出的是，本研究19例患儿3个月内分别发生了27次重度低血糖，出现了嗜睡或惊厥，既往发生过重度低血糖的患儿发生重度低血糖的危险性增加。Rewers等[13]研究显示，反复发生轻度低血糖并不是重度低血糖发生的危险因素，重度低血糖的发生常常是由于血糖降低时机体的负反馈调节障碍所致的，机体不能及时感知血糖降低，不能启动肾上腺素、胰高血糖素的分泌从而导致血糖进一步下降，从而发生了重度低血糖。
内分泌医师需要为患儿及家长提供低血糖治疗方案，一方面需提高症状识别、血糖预测和低血糖处理的能力；一方面还应给予必要的心理疏导，此外还需帮助家长掌握糖尿病膳食结构变化与血糖的关系。心理疏导的对象不仅仅是1型糖尿病儿童，更应该必须包括他们的父母。因为父母在1型糖尿病儿童的治疗与监测中起主导作用。低血糖的发生与患儿的情绪障碍相关[14]，也会导致家长产生思想压力，发生抑郁和对低血糖发生的恐惧，从某种程度上说，家长有时可能为了减少低血糖的发生可能会改变糖尿病治疗，从而导致血糖控制不佳。
综上所述，低血糖在1型糖尿病儿童中常见，3个月内几乎每位患儿均发生了或轻或重的低血糖。低血糖的表现以交感神经兴奋为主，其次为非特异性症状为主，主要临床特征低依次为乏力、饥饿感、震颤、恶心及困倦，低血糖发生以午后及晚餐前较多，低血糖发生的主要原因为活动量增多及膳食结构变化，而给予强化治疗的患儿低血糖发生的危险性增加。在1型糖尿病胰岛素替代治疗过程中除了需关注血糖控制水平，还需要关注低血糖的发生，及时去除危险因素或调整胰岛素治疗，避免严重事件的发生。
参考文献
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