多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种病因不明，临床表现极其复杂的内分泌紊乱综合征，约占育龄女性不孕因素的35%。卵巢排卵障碍、高雄激素血症及卵巢多囊改变是PCOS的3大主要表现，同时其还可伴有肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰岛素血症、多毛、不孕及2型糖尿病、心血管疾病等。随着超声在生殖领域的广泛应用，卵巢血流改变对PCOS的诊疗意义也逐步受到了学者们的重视。卵巢的血流灌注状况不仅影响到卵巢形态且在卵泡的发育及排卵、卵巢的激素分泌和功能维持上有着重要意义。近些年，PCOS患者卵巢血管生成增加，内部血流增多，并认为其可能与该病的发生发展有关。现本文就PCOS患者治疗前后的卵巢血流灌注的变化特点及相关机制进行综述。
一、正常女性卵巢血流变化
在正常女性月经周期中，随着卵泡的发育及激素水平的周期性变化，卵巢组织的血流灌注也发生相应的周期性改变[1]。月经期体内各种性激素水平较低，卵巢动脉几乎无舒张期血流成分，血管阻力指数(resistiveIndex,RI)及搏动指数(resistance index,PI)较高；呈低振幅高阻抗型。随着卵泡的发育，雌激素(estrogen，E2)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平的不断升高，卵巢血供逐渐增加，收缩期峰流速(PSV)、舒张末期血流速(EDV)渐进性增大，RI、PI逐渐下降[1]。卵泡发育成熟排卵时，卵巢舒张期血流显著增加，血流速达到峰值，RI、PI进一步下降，低阻力表现更加明显。排卵后黄体形成，卵巢血流出现动静脉分流现象，此时RI降至最低；以保证卵巢丰富的血供，为精卵结合发育做准备。若未受精，黄体萎缩，体内激素水平逐渐下降，卵巢血流也逐步减少，并于下次月经前期RI达到最大峰值[2]。
二、PCOS患者卵巢血流变化特点
卵泡期卵巢内部血管生成增多、血流增加是PCOS患者的一个共同特征。与正常女性相比PCOS患者缺乏卵泡的正常发育周期，激素水平无周期性改变；超声下显示卵泡数显著增多、卵巢体积(尤其是基质容积)显著增大，血流灌注增多。卵巢间质血流RI、PI值显著降低，PSV升高；波峰圆钝的高速低阻力波形被认为是PCOS卵巢血流的典型表现[3-5]。
Alcazar等[4]运用四维超声血管重建技术发现PCOS患者卵巢间质血管增加，RI、PI值显著降低。有学者比较了PCOS患者与PCO女性之间的卵巢血流发现，前者的卵巢间质动脉RI、PI值较后者显著降低[5]。另外，对可正常排卵的PCOS患者(OV-PCOS)研究发现，与经典型PCOS相比两组卵巢血流RI、PI值均低于正常对照，但后者无差异 [6]。由此推测，卵巢血流的改变可能是PCOS发生的主要原因之一。然而，Younis等[7]的一项前瞻性研究发现，PCOS患者的卵巢血流与正常排卵女性并无差异。
三、治疗后PCOS患者卵巢血流变化
口服避孕药(OCP)是目前治疗PCOS的一线药物。学者发现，给予患者OCP治疗后，卵巢血流PI值显著上升[8]。Ozcimen等[9]研究证实，给予PCOS患者二甲双胍每次850 mg，2次/天，口服，连续应用6个月后，RI、PI均较治疗前明显上升，PSV显著下降，且其下降程度与IR的改善程度呈正相关。另有文献显示，给予对克罗米芬(CC)抵抗的PCOS患者应用吡格列酮治疗后，RI显著上升，卵巢的反应性明显提高[10]；接受腹腔镜下卵巢打孔术(LOD)后，患者的卵巢间质血流较术前明显减少，并与正常对照无差异[11]。
四、PCOS患者卵巢血流变化的可能相关机制
有学者认为，卵巢血流的改变可能是PCOS患者不排卵的原因，PCOS患者易发生卵巢过度刺激综合征与其卵巢间质血流的增加有关。PCOS患者卵巢血流变化的机制可能与以下因素相关。
1.内分泌紊乱：内分泌水平的失衡是PCOS主要表现之一，也是其发病的主要原因。有报道称，PCOS患者卵巢血流的变化可能与体内的高T、高LH及高胰岛素水平相关[6]。高T是PCOS患者重要临床诊断标准之一，高水平的雄激素可激活血管活性因子，刺激新生血管形成，引起卵巢血流动力学的改变[3]；Battaglia等[3]将PI=1.02作为高雄激素血症及多毛症的一个分界点。Ozdemir等[5]发现PCOS患者的卵巢间质动脉的RI、PI值与LH/FSH比呈负相关，PSV与LH呈正相关。增高的LH水平可影响血管的生成、刺激儿茶酚胺分泌及白细胞和细胞因子的活动，同时还可通过前列腺素机制使得血管舒张，进而导致卵巢间质血流的增加[12]。但也有学者[13]认为，PCOS患者卵巢血流的变化与LH水平并不无相关性，这需要进一步的研究证实。
胰岛素在PCOS的病理过程中发挥着重要作用。其不仅对卵巢激素的合成有着显著影响，同时与卵巢血流灌注也相关。研究发现，PCOS患者中，伴有IR者卵巢间质血流的RI值显著低于非IR者，而PI值无差异，这可能与胰岛素能使血管平滑肌舒张、刺激血管内皮细胞活动有关[13]。Carmina等[6]发现经典型PCOS患者与OV-PCOS患者之间的促性腺激素水平、LH/FSH值、E2及T均无差异，而前者的IR及血清胰岛素水平高于OV-PCOS且胰岛素与RI之间相关。由此认为高胰岛素可能是通过影响卵巢血流灌注而对PCOS患者产生不良作用的。
2.肾素-血管紧张素系统(RAS)异常：RAS具有调节卵巢生物学行为，参与卵泡发育、成熟及甾体激素的合成与分泌的作用，并可调节组织局部血流和血管紧张性，促进血管平滑肌的生长和代谢。研究提示，PCOS患者RAS活动增强，血清中的血管紧张素酶(ACE)显著升高，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)明显增加[14]。另有研究发现，PCOS患者存在RAS-雄激素级联亢进现象，卵巢基质血流RI、PI与AngII呈负相关，AngII水平与LH、T呈正相关[15]。由此推测，高活性的RAS与高LH和高T血症有一定的相关性，进而引起卵巢血流动力学方面的变化。
3.体重指数(BMI)：PCOS患者多数伴有肥胖，但部分患者BMI却正常。有学者指出，PCOS患者卵巢血流与BMI呈负相关，这可能与BMI较小的患者体内的LH水平较高有关[16]，也可能是通过改变患者体内的IR状况引起血流变化的。而也有研究认为BMI与PCOS患者卵巢的血流状况无关[6]，有待进一步研究。
4.多种细胞因子的表达失衡：(1)血管内皮生长因子(VEGF)。是目前已知调节血管生成最关键的因素之一，其能增加血管通透性，表现为高排低阻型血流[17]。研究证实VEGF在PCOS患者卵巢颗粒细胞和间质细胞中表达增强，并与卵巢血流的增加相一致，且与T、LH呈正相关[17-18]。EI Behery等[11]研究VEGF在PCOS患者血清中明显升高，卵巢血流显著增多，但经LOD后VEGF水平及卵巢血流状况明显改善，由此间接证明了VEGF的异常表达可致卵巢血流发生改变；还指出PCOS患者体内VEGF的升高与机体的高LH水平相关，术后VEGF下降可能是血清中LH及T的水平降低有关，而卵巢血流的下降则与VEGF的下降有关。Ozcimen等[9]指出经二甲双胍治疗后血清VEGF水平下降与卵巢血流的改善相一致，血管内皮功能得到改善这也有力的说明了其对卵巢血流影响。有学者利用绵羊PCOS模型研究发现，卵巢打孔术可显著增加卵泡的闭锁，破坏卵巢间质的毛细血管组织，但术后VEGF的水平却无显著改变[19]。(2)内皮抑素(ES)为VEGF的拮抗因子，其能特异性抑制血管内皮细胞的增生，抑制新血管的形成。在PCOS患者卵巢组织中ES与VEGF的表达呈正相关且均高于正常女性；VEGF升高幅度显著高于ES，故推测二者之间的表达失衡可能参与了PCOS的发生发展[20]。(3)内皮素-1(ET-1)是血管内皮损伤性疾病的共同致病因子，为目前公认的反映血管内皮细胞损伤的特异性首选指标。ET-1能刺激内皮细胞产生大量的超氧离子，抑制一氧化氮(NO)的释放，导致血管内皮功能的损伤，进而引起血管内皮功能的紊乱[21]。研究发现，PCOS患者血清中ET-1水平显著升高，经药物治疗后表达水平下降，RI、PI明显上升[9]。故推测其可能也参与了PCOS卵巢异常血供的发生，但其与卵巢血流变化的相关性目前尚无定论。(4)胎盘生长因子(PIGF)为VEGF家族的一个成员，其在PCOS患者卵巢组织中的表达显著升高，而在血清中的表达与正常女性无明显差异[22]。PIGF在卵巢局部的异常表达也可能是导致卵巢血管生成调节异常机制之一，继而引发机体其他方面的病理性改变。(5)血小板衍生生长因子(PDGF)与表皮生长因子(EGF)二者均为强有力的有丝分裂原，可促进细胞的增殖与分化。有文献报道PDGF、EGF在PCOS患者的卵泡液中显著增高，PDGF可促进卵泡膜细胞和颗粒细胞的增殖，而EGF可增强此作用[23]。卵巢颗粒细胞及卵泡膜细胞是VEGF的主要生成部位，因VEGF参与了PCOS患者卵巢血流的变化，故推测卵巢局部生长因子功能的紊乱可能是导致卵巢血管生成异常及血流动力学改变的主要原因。(6)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)。IGF是一种单链多肽，结构与胰岛素原相似。IGF-1表达于卵巢组织中，以旁分泌或自分泌的形式影响细胞的分化与增殖，与卵泡的发育及激素的合成密切相关。IGF-1高表达于PCOS患者中，其可能与卵泡的发育障碍相关。研究发现，IGF-1与PCOS患者卵巢动脉血流的RI、PI呈负相关[18]。IGF-1一方面可诱导LH受体(LHR)及LH介导的血管生成增加，另一方面其还能通过增加VEGF基因的转录及其蛋白的表达使卵巢间质血管增多，血流丰富。有研究证实，接受LOD后的患者体内的IGF-1水平显著下降[19]。
五、结语
综上，PCOS患者具有较典型的卵巢血流动力学变化特征，并在治疗后得到明显的改善。其异常的血流灌注与多种因素相关，各因素间并存在一定的联系。截至目前尚未得出PCOS卵巢血流具体统一的临床标准及诊断参数；且当前已知的可能相关机制存在一定的分歧。另外，对于不同临床分型的PCOS患者之间是否存在相同的卵巢血流灌注变化，与其表型是否相关，目前均尚缺乏较为有效的研究。在未来的研究中，一方面力求通过大样本研究得到有助于PCOS临床诊断的卵巢血流界值；另一方面从更深层面探讨PCOS卵巢血流变化的相关机制，挖掘其在PCOS发生发展中的意义，为临床对该病的诊疗提供帮助。
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