子宫动脉血流与复发性流产的关系

复发性流产(recurrent pregnancy loss,RPL)是指同一性伴侣连续发生3次及以上的自然流产，在育龄期妇女的发病率为1%～2%，除了已知与染色体异常、内分泌因素、子宫解剖学异常、免疫因素、感染及环境因素有关，仍有半数以上的患者原因不明[1]。有复发性流产的患者，下次妊娠流产率为40%～50%。

已有较早的研究指出子宫的血流灌注调节子宫内膜的容受性，是影响胚胎种植发育的因素之一[2-3]。在彩色多普勒超声临床应用中，血流搏动指数(pulse index，PI)、血流阻力指数(resistance index，RI)、脐血流收缩期峰值(peak systolic velocity，PSV简称)与舒张末期峰值(end diastolic velocity，EDV)、比值(S/D)可用来描述血流波形，可以反映子宫动脉血流阻力。近年来，随着超声的广泛应用，利用彩色多普勒超声监测子宫动脉血流指数在复发性流产的诊治过程中日渐重要，特别是在无法解释的病例中尤其重要。黄体期和早孕期是胚胎种植和发育的重要时期，其对妊娠的成功至关重要。

一、黄体期子宫动脉血流与复发性流产

在正常的月经周期中，子宫动脉血流阻力在黄体期逐渐下降，在胚胎种植时期达到最低[4-5]，即黄体期。在排卵前2～3天，由于卵巢产生的雌激素在外周血中达到较高的水平，致使子宫动脉扩张，血管阻力下降；至黄体中期，也就是排卵后的第7～9天黄体的分泌功能最旺盛，除了雌激素，外周血中孕激素的水平达到了顶峰，后者可使得平滑肌处于松弛状态，两者共同作用使子宫动脉的血流阻抗进一步下降[6]。在此阶段，子宫动脉血流的增加为受精、胚胎种植提供适宜的环境。黄体期子宫血流灌注不足，导致子宫内膜发育欠佳，不利于胚胎种植，可能为复发性流产的原因之一。

Ferreira等[7]研究中，RPL组和对照组均为年龄18～40岁、非孕期、月经周期规律、未应用避孕药或节育器，RPL组也排除了内分泌、结构异常、免疫这些可知的原因。结果表明，RPL组与对照组的PI值(2.71±0.54 ，2.30±0.44)有差异；C/C的波形在对照组中明显高于RPL组(93%，60.5%)；通过ROC曲线分析，PI值≥3对复发性流产也有较高的诊断价值。以上数据说明，在无法解释的RPL患者中，黄体期子宫动脉血流阻力是增高的。El-mashad[8]、余美玉等[9]和Jirous[10]的研究也采用同样的纳入标准和排除标准，排除其他因素对研究的影响，把已知原因的RPL患者排除在外，其结果支持以上结论。

Lazzarin研究[11]中，把复发性流产的原因进行分类后对比，子宫结构异常(2.82±1.0)、抗磷脂抗体综合征(2.70±1.1)，与其他一些无法解释(2.60±0.7)的黄体期子宫动脉PI值最高，明显高于对照组；而在甲状腺疾病、遗传性血栓形成、自身免疫疾病这些原因中，PI值与对照组无明显差异。胡晶晶[12]发现抗磷脂抗体的RPL患者，其子宫动脉血流阻力更容易出现高阻。

Habara等[13]的研究证实，RPL组与正常对照组的PI值有差异(2.54±0.45，2.20±0.35)，而PI值与血清孕酮水平呈负相关(r=-0.47)。因此，在随后提到的RPL的治疗中，可以考虑应用孕酮来改善RPL患者的子宫动脉血流情况。

以上几项研究均是测定了非孕时黄体期的血流指数，在无法解释的复发性流产患者中，子宫动脉血流阻力在黄体期是明显增高的；而把RPL的原因进行分类研究时，一些已知原因(比如子宫结构异常、抗磷脂抗体综合征)导致的RPL也有子宫动脉血流阻力的显著增高。因此，黄体期子宫动脉血流阻力增高可以作为无法解释的RPL的原因，同时也可以认为它是一些原因引起RPL的中间因素或者病理表现。

二、早孕期子宫动脉血流与复发性流产

有研究指出子宫动脉血流指数在早孕期维持于黄体后期的水平[14]，为胚胎发育、胎盘建立提供必不可少的条件。病理状态下，滋养细胞对胎床螺旋动脉的侵蚀受到抑制，子宫肌层螺旋动脉保持原状不扩张或是轻度扩张，母体血流通过血管所受阻力较正常妊娠大，单位时间内注入绒毛间隙的母体血减少，影响胚胎的生长和发育[15]，RI和S/D等血流阻力指数处于高水平状态。

Steer等[16]和Vaquero等[17]研究显示，子宫动脉阻力增高的RPL患者,内膜局部血管化程度降低,从而直接影响子宫的血流灌注及母体子宫与胎儿之间的血液循环状况，可能导致胎盘局部缺血、血栓形成,其内膜容受性及宫腔微环境不利于胚胎着床及妊娠的维持[18]。可见，子宫动脉的血供正常与否对胚胎发育的生长至关重要。

早孕期子宫动脉及其分支的血流阻力维持在黄体后期水平[14]，且逐渐下降，从而利于胎盘建立和胚胎发育。早孕期子宫血流阻力的增加，影响子宫的血流灌注及胎儿母体之间的血液循环，导致胎盘局部缺血、血栓形成，不利于妊娠维持，这可能是复发性流产的原因之一。

王磊[19]在早孕期对RPL患者和正常对照人群中进行对比，纳入对象均已确定妊娠，已经发生胚胎停育或者难免流产的对象被剔除。RPL组和对照组的子宫动脉S/D与PI值(6.98±1.67，1.46±0.12)均高于对照组(5.30±1.05，1.31±0.15),差异有统计学意义。ROC曲线下面积均>0.8,其中以PI最大，有较高的诊断价值，而血流频谱波形A、0型的发生率较对照组高。RPL患者的S/D、PI明显高于正常早孕妇女,高阻力血流波形发生率明显高于正常早孕妇女。在早孕期，RPL患者的子宫动脉血流阻力是明显增高的。这项研究并分析了PI与孕妇年龄、流产次数及胎心停搏时胚芽长度的相关性，结果显示仅流产次数与PI呈正相关，流产次数越多的患者可能其子宫动脉阻力越高，这可能是复发性流产患者下次妊娠流产率高的原因。Leible等[20]也发现，子宫动脉PI与自然流产有密切的关系，可以作为自然流产的预测指标。在最近的一项研究中[21]，同样发现RPL患者在早孕期，子宫动脉分支血流阻力是增高的。

崔万善[22]研究纳入对象同样已确定妊娠，发生胚胎停育或者难免流产的对象被剔除，复发性流产的患者在妊娠早期，无论是黄体功能不全或黄体功能正常，都可见子宫动脉RI值、PI值增高，与正常组有差异；而黄体功能正常组与黄体功能不全组之间的RI、PI无差异。

以上几项研究均是在早孕期胚胎存活时对子宫动脉血流指数进行测定。在无法解释的复发性流产患者中，子宫动脉血流阻力在早孕期是增高的；而对原因分类时，无差异。因此，早孕期子宫动脉血流阻力增高也可以认为是一些原因引起RPL的中间因素或者病理表现，是复发性流产的高危因素，应该引起重视。

三、改善复发性流产患者的子宫动脉血流，利于降低妊娠丢失率

黄体期及早孕期子宫动脉血流阻力的增高、血流灌注不足，是复发性流产的一个重要因素，可以预测高危人群。所以，在发现血流异常后早期加以干预、改善子宫动脉血流供应可能有利于降低妊娠丢失率。

李绅[23]的一项研究，发现子宫动脉血流异常者，经治疗孕10周内血流恢复正常后继续妊娠妇女，妊娠结局与血流正常妇女相比，妊娠结局无差异。RPL患者孕前异常血流经治疗后，与孕前未纠正者比较，孕后子宫动脉血流异常率降低(89.77%到35%)、异常血流治疗恢复率升高(74.68%到92.85%)，有差异。临床统计结果显示，复发性流产患者的异常血流如不纠正，其妊娠丢失率高达75.86%左右，经病因及对症治疗后，74.68%左右异常血流可降至正常，使妊娠丢失率降至16.00%。孕前血流异常可以筛查出流产的高危人群，从而加以治疗和干预，孕后血流是否正常可以作为预测妊娠结局的指标。对于血流异常的患者，改善血流对于降低妊娠丢失率是有效的。

近年来发现，低剂量阿司匹林、肝素、孕激素和一氧化氮供体(如单硝酸异山梨酯)等可以有效改善子宫动脉血流灌注。

NO可以改善胎盘灌注，同时有抗血栓、抗炎作用，在Abdel-Razik等[24]对照研究中，复发性流产患者经阴道放置20 mg单硝酸异山梨酯片可以显著改善黄体期子宫动脉血流；其实在更早之前已有人提出单硝酸异山梨酯(舌下含服5 mg)可以降低子宫动脉血流阻力[25]，此研究也进一步证实了NO的作用。

孕激素使子宫内膜产生分泌期的改变，对受精卵的着床至关重要，许多流产病例重要原因可能是黄体酮的分泌不足。在一项大型的综述报道中，忽略孕激素的剂型、给药途径及剂量等因素，发现孕激素对于预防流产没有显著作用，但是对于RPL患者却可以显著改善其结局[26]。

复发性流产的患者处于高凝状态，阿司匹林和肝素有抗炎、抗血小板及抗凝作用，因此可以利用阿司匹林、肝素的上述作用对其进行治疗。有研究发现RPL患者每日口服100 mg阿司匹林，2个月后黄体期子宫动脉血流有明显改善[27]；或者在早孕期应用肝素(40～60 mg/d)，1周后子宫动脉分支的阻力指数明显下降，与用药前有差异[21]。

有研究发现阿司匹林、肝素在治疗不能解释的复发性流产患者时(阿司匹林100 mg/d、依诺肝素40 mg/d)，都可以改善妊娠结局，但其作用无差异[28]。在Ghasemi [29]研究中，阿司匹林(80 mg/d)从孕前2个月应用直至妊娠36周，肝素(5 000 U，2次/天)从确定妊娠6周后开始应用，单独应用阿司匹林与阿司匹林联合肝素相比，都可以提高妊娠成功率，但无差异(79.8%，74.5%)，因此不常规推荐使用肝素。

近年来对于复发性流产的血流因素更加重视，认识也更加全面。在黄体期监测子宫动脉血流指数，可以作为子宫血流灌注不足引起的RPL的筛查指标，发现异常后早期加以干预治疗，在孕早期恢复正常可以明显改善妊娠结局，所以子宫动脉血流指数也可以作为复发性流产治疗的监测指标。

但是需要提出的是，对于预测复发性流产的PI、RI值无具体的统一指标，因此更需要进一步探讨预测复发性流产的有效PI、RI值。

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