亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)是指血清促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平超过正常参考值上限，而游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平正常的情况。妊娠会显著影响孕妇的甲状腺功能，导致一些原本甲状腺功能正常的孕妇出现甲状腺功能低下。研究证实，妊娠合并临床甲状腺功能减退症(overt hypothyroidism，OH)会增加妊娠不良结局的发生风险［1］。SCH 在孕妇中常见，患病率达 4% ～10%［2-3］，近年来已引起高度关注。SCH是否会引起妊娠不良结局、是否需筛查，不同的研究结论不一。有的研究发现，SCH可造成母胎不良结局，各种妊娠并发症的发生率也明显增加［4］，而另一些结论则相悖［5］，关于是否需对SCH孕妇使用左旋甲状腺激素(L-T)治疗，仍存在争议［5］，本院自2011年起将甲状腺功能筛查列为产检常规项目。通过前期的病例对照研究，发现SCH可导致妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的发病率、早产率、新生儿窒息率显著升高［6-7］。本文通过前瞻性队列研究，对比分析治疗和不治疗SCH孕妇的孕期并发症、妊娠结局及子代体格发育情况，探讨L-T是否可改善SCH孕妇孕期并发症的发病情况，以降低妊娠不良结局的发生风险。
资料与方法
一、对象
选取本院2014年1月-6月门诊建卡产检孕妇中，通过甲状腺功能筛查确定为SCH的孕妇365例作为SCH组，对照组选取同期孕妇中甲状腺功能正常者3 034例。入选标准为:(1)建卡时孕周在13～20周;(2)无甲状腺疾病、糖尿病、高血压病史;(3)建卡时血常规检查排除贫血(血红蛋白≥110 g/L)。SCH组根据孕妇是否愿接受药物治疗，分为SCH-治疗组和SCH-未治组。治疗组按2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》［5］推荐的L-T治疗，目标是纠正血清TSH值，使其恢复至孕期特异性参考范围中，即孕早期在0.1～2.5 mU/L，孕中晚期在0.3～3.0 mU/L;未治组则不用药，仅一般干预，包括定期复查，注意营养均衡，保证充足的碘摄入，避免应用胺碘酮等药物，避免接触锂、放射性碘剂等具有放射性的物质。所有研究对象均知情同意并签订知情同意书。
二、方法
1.标本采集及检测:所有研究对象均行甲状腺功能筛查，抽取空腹静脉血3 ml(无抗凝剂)，离心分离血清后，用雅培i2000全自动化学发光分析仪，以化学发光法测定TSH、FT4和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)值。口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)在24～28周时进行，试验前晚22:00后禁食，75 g葡萄糖用250 ml水溶解，5 min内口服。服糖前抽空腹静脉血，服糖后1 h、2 h各抽1次血，分别测3次血糖值。血常规用迈瑞BC2000测定。
2.观察指标的参考值及诊断标准:甲状腺功能正常值范围为(1)TSH在0.3～2.5 mU/L;(2)FT4在9.01～19.05 pmol/L;(3)TPOAb在0～12.0 U/L。根据2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》［5］，SCH组为TSH浓度在2.5～10 mU/L之间，且FT4浓度正常者;对照组为TSH、FT4均正常者。GDM诊断参照2014年版《妊娠合并糖尿病诊治指南》［8］，界值如下，即空腹、1 h、2 h 血糖值分别为5.1 mmol/L、10.0 mmol/L 和8.5 mmol/L，任何1 项血糖值达到或超过上述界值即诊断为GDM。妊娠期高血压疾病的诊断标准参照2015版《妊娠期高血压疾病诊治指南》［9］，妊娠20周后出现的高血压，即收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，于产后12周恢复正常。妊娠期贫血的诊断标准参照中华医学会2014年指南［10］，即外周血血红蛋白＜110 g/L及血细胞比容＜0.33。记录各组孕妇的孕期并发症(贫血、GDM及妊娠期高血压疾病)、妊娠结局(早产、新生儿窒息、低出生体重等)情况，及其新生儿出生及6月龄时体格参数(体重、身长、头围)。
3.统计学处理:采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料数据以(珋x±s)表示，组间比较采用t检验;计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、各组年龄比较
SCH组365例，平均年龄(27.6±3.8)岁，对照组3 034例，平均年龄(27.9±3.8岁)，两组年龄差异无统计学意义。SCH组中SCH-治疗组124例，平均年龄(27.7±3.6)岁，SCH-未治组241例，平均年龄(27.5±3.9)岁，两组年龄差异也无统计学意义。同时，SCH-治疗组与对照组、SCH-未治组与对照组的平均年龄差异亦均无统计学意义，各组间年龄均具可比性。
二、各组 TPOAb阳性率、血清 TSH、FT4结果比较
SCH组TPOAb总体阳性率高于对照组，其差异有统计学意义，且其治疗组与未治组的TPOAb阳性率均高于对照组，差异均有统计学意义;但在SCH-治疗组与SCH-未治组间，TPOAb阳性率差异无统计学意义。SCH组TSH水平明显高于对照组，而FT4低于对照组，差异均有统计学意义;且治疗组与未治组的TSH均高于对照组，而FT4均低于对照组，差异均有统计学意义。SCH-治疗组的FT4水平高于未治组，差异有统计学意义;治疗组与未治组的TSH水平差异无统计学意义。见表1。
表1 各组TSH、FT4、TPOAb阳性情况比较
注:与对照组比较，*P＜0.01;与SCH-未治组比较，#P＜0.01
三、各组孕妇的孕期并发症(贫血、GDM及妊娠期高血压疾病)情况比较
SCH组的妊娠期高血压疾病发病率高于对照组，差异有统计学意义。其中，SCH-治疗组的发病率低于未治组，差异无统计学意义;SCH-未治组的发病率高于对照组，差异有统计学意义;而SCH-治疗组的发病率与对照组比较差异无统计学意义。
SCH组中GDM发病率高于对照组，差异有统计学意义。SCH-治疗组的发病率低于未治组，差异无统计学意义;SCH-治疗组的发病率与对照组比较，差异无统计学意义，但SCH-未治组的发病率明显高于对照组，差异有统计学意义。
SCH组孕晚期贫血总体发病率与对照组的差异无统计学意义。SCH-治疗组发病率低于未治组，但差异无统计学意义;SCH-未治组的发病率高于对照组，差异有统计学意义;SCH-治疗组的发病率与对照组差异无统计学意义。
见表2。
四、各组妊娠结局(早产、新生儿窒息、低出生体重等)情况比较
SCH组的总体早产率高于对照组，差异有统计学意义。SCH-治疗组的早产率低于未治组，且差异有统计学意义;SCH-治疗组的早产率与对照组比较，差异无统计学意义;SCH-未治组的早产率明显高于对照组，差异有统计学意义。
SCH组新生儿的总体窒息率高于对照组，差异有统计学意义。SCH-治疗组的窒息率低于未治组，但差异无统计学意义;SCH-治疗组的窒息率与对照组比较，差异无统计学意义;SCH-未治组的新生儿窒息率明显高于对照组，差异有统计学意义。
SCH组的低出生体重率高于对照组，差异有统计学意义。其中SCH-治疗组与对照组差异无统计学意义;SCH-未治组新生儿低出生体重率高于对照组，差异有统计学意义;但SCH-治疗组及未治组间比较，差异无统计学意义。
见表2。
表2 各组妊娠期并发症情况及妊娠结局比较［例(%)］
注:与对照组比较，*P＜0.05;与SCH-未治组比较，#P＜0.05
五、各组妊娠天数、新生儿出生及6月龄时体格参数(体重、身长、头围)情况
SCH组的平均妊娠天数与对照组比较，差异无统计学意义。其中SCH-治疗组平均妊娠天数与SCH-未治组比较，差异无统计学意义;同时，SCH-治疗组与对照组、SCH-未治组与对照组，在平均妊娠天数上差异均无统计学意义。
SCH组的新生儿平均出生体重、身长、头围，与对照组比较，差异均无统计学意义。其中SCH-治疗组各体格参数与SCH-未治组比较，差异无统计学意义;同时，SCH-治疗组与对照组、SCH-未治组与对照组，在体格参数上差异无统计学意义。
SCH组6月龄婴儿的平均体重低于对照组，差异有统计学意义。其中SCH-未治组的平均体重低于对照组，差异有统计学意义;而SCH-治疗组的平均体重与对照组差异无统计学意义。6月龄婴儿的平均体重在SCH-治疗组及未治组间差异无统计学意义。SCH组6月龄婴儿平均身长、头围，与对照组比较，差异均无统计学意义。其中SCH-治疗组的身长、头围与SCH-未治组比较，差异均无统计学意义;同时，SCH-治疗组与对照组、SCH-未治组与对照组，在身长、头围等体格参数上差异均无统计学意义。
见表3。
表3 各组妊娠天数及出生、6月龄体格参数比较(珋x±s)
注:与对照组比较，*P＜0.05
讨 论
妊娠使孕妇下丘脑-垂体-甲状腺系统处于应激状态，由于甲状腺素结合球蛋白水平的增高、碘需求量的增高以及肾脏对碘清除率的增加、孕期人绒毛膜促性腺水平的波动及其对TSH的反馈作用等原因，导致一些甲状腺功能正常的孕妇发生SCH。本研究显示SCH孕妇的TSH水平高于正常孕妇，而FT4仍正常，且TPOAb阳性率明显高于正常孕妇，提示TPOAb阳性的孕妇可能通过自身免疫功能异常而导致孕期SCH。
SCH临床症状轻微，往往只有通过血清检测才能诊断，但对脂代谢、胰岛素敏感性、心血管疾病危险性均有一定影响。SCH增加心血管疾病的风险，可能与其心输出量下降、外周循环阻力的变化有关、与其继发的肾上腺素能拟交感神经兴奋性增加有关，但这方面目前存有争议。有研究表明，SCH可能在心血管方面存在长期影响，SCH女性比甲状腺功能正常女性患重度子痫风险高［11-12］。另有研究认为无症状甲状腺自身抗体阳性的SCH受试者，冠状血管功能受损，应用L-T治疗后改善，说明SCH有增加心血管发病的风险［13］。本研究发现，SCH增加了妊娠期高血压疾病的风险，经L-T治疗可使其发病率接近正常孕妇，提示L-T治疗可改善SCH孕妇的妊娠期高血压疾病风险。
SCH可导致糖代谢异常，增加 GDM发病风险［14］。SCH孕妇因存在甲状腺素相对不足，可能在以下方面增加GDM发病率:通过影响下丘脑-垂体-靶腺轴激素分泌调控，导致孕妇内分泌和自主神经功能紊乱，参与GDM发生;使脂肪代谢紊乱，引起糖脂代谢异常而引发GDM;SCH患者多数TPOAb阳性，存在自身免疫功能异常，可导致胰岛素抵抗增加［15］。本研究发现，SCH孕妇中GDM发病率明显高于甲状腺功能正常孕妇，提示妊娠期SCH会增加GDM发病风险，这与之前的研究结果一致［6］。另外，发现经L-T正规治疗的SCH孕妇，其GDM发病率下降，基本接近甲状腺功能正常孕妇的发病率，提示L-T治疗可改善SCH孕妇的GDM发病风险。
甲状腺激素除影响代谢和心血管系统外，还可导致血液系统改变，可能导致贫血的发生，女性患者更明显。有研究发现，在SCH组和甲状腺功能正常组中，FT3、FT4与Hb和RBC呈显著正相关，而TSH与血清铁和转铁蛋白呈负相关。妊娠合并SCH的孕妇发生贫血者大约有1/3，原因可能是甲状腺素缺乏时促红细胞生成素减少，造血功能受抑制，同时胃酸分泌减少，导致维生素和铁等物质的吸收障碍［16］。本研究发现，未经治疗的SCH孕妇贫血发病率明显高于正常组，而经治疗的SCH孕妇，贫血发病率与正常组无明显差异，提示SCH增加妊娠期贫血的风险，L-T治疗可改善SCH孕妇的贫血发病风险。
甲状腺对性腺的发育成熟、维持正常月经及生殖功能均有重要影响。已有研究表明，SCH妇女自然流产率及早产率均高于甲状腺功能正常者［17］。本研究中SCH-未治组的早产率高于对照组，与报道一致，提示SCH可增加早产风险;而治疗组的早产率与对照组无明显差异，则提示L-T治疗可降低早产的发生率。各组在妊娠天数上无明显差别，提示SCH与分娩孕周无明显相关性。本研究未统计观察流产率，是由于纳入对象是门诊产检孕妇，而本院产科是从孕13周开始建卡产检，部分因SCH在早孕期已流产的孕妇被自然排除在研究范围外，统计分析流产率未能反映实际情况，故本研究暂未涉及。
本研究中SCH-未治组新生儿窒息率高于对照组，提示SCH增加了新生儿窒息风险，可能是由于SCH增加了早产及一些孕期并发症风险，而这些又恰是引起窒息的危险因素。SCH-治疗组与对照组的窒息率无明显差异，提示L-T治疗有利于减少新生儿窒息的发生风险。
胎儿甲状腺组织在妊娠10～12周开始形成，18～20周始分泌甲状腺素T4，T4对大脑及体格生长发育有重要作用。研究发现，SCH的高TSH水平可能与胎儿生长受限的发生有关［16］。本研究发现SCH增加了新生儿低出生体重的发生率，而经L-T治疗，新生儿低出生体重的发生率则与正常孕妇无明显差异，提示L-T治疗有利于减少低出生体重儿的发生。本研究在各组新生儿出生时体格参数的比较上，未发现明显差异，提示SCH对子代体格发育可能影响不大，是否使用L-T治疗，目前也未发现对体格发育有明显影响。在对6月龄婴儿体格参数的比较方面，除了SCH-未治组的平均体重低于对照组外，其他也未发现明显差异，提示SCH对远期子代体格发育的影响亦不大。至于SCH-未治组与对照组在6月体重方面的差异，考虑影响体重的因素很多，如营养、遗传等，而并非只与甲状腺功能相关，故而这样的差异暂不能说明问题。目前，对子代发育影响的研究，更多是关于SCH后代神经、心理、智力发育异常的报道，研究发现SCH孕妇的子女在半岁至三岁时大运动、语言、精细动作，个人社交等方面发育明显落后于正常孕妇的子代，而L-T治疗则对这些方面的发育都有改善［18］。由于SCH是否对子代神经、心理、智力发育方面有确切的影响，药物治疗是否对预后有改善，需对SCH孕妇后代进行大型、长期、系统的多学科临床研究。本次研究未涉及这方面，后期将继续深入研究。当然，本次研究中SCH组的分组的依据是患者是否愿接受治疗，这与患者本身的文化程度、对疾病的认知水平等因素相关，可能存在一定偏倚，后续需进行更科学的随机对照研究以进一步证实。
总之，通过本研究，提示SCH是孕期常见病，可能会增加妊娠期高血压疾病、GDM、贫血等孕期并发症风险，导致早产、低出生体重、新生儿窒息等，对子代发育有一定影响。尽早使用L-T正规治疗，可改善SCH孕妇孕期并发症的发病情况，降低妊娠不良结局的风险，有利于子代的发育。
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