儿童肾病综合征合并Alport综合征2例报道并文献复习

肾病综合征是儿童最常见的肾小球疾病，是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高，尿中蛋白大量丢失引起病理生理变化所致的临床综合征，以水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症和高胆固醇血症为临床特点，初治患儿中约80% ～90%为激素敏感型［1-3］。

Alport综合征(Alport syndrome，AS)是一种遗传性肾小球基底膜病，以血尿、感音性耳聋、眼部病变及肾功能进行性减退为主要临床特点，肾脏临床表现多样，诊断需结合临床表现、家族史、肾组织病理及基因筛查等综合判断［4-6］。

本文报道了2例肾病综合征合并Alport综合征的儿童患者，并结合文献进行复习。

病例资料

例1，患儿，男，3岁，主因“反复水肿、蛋白尿1年8月余”于2016年1月12日入住北京大学第一医院儿科肾脏病房。患儿1年8月余前以浮肿起病，外院化验检查:尿常规Pro 4+，未见红细胞;尿蛋白定量1.41 g/24 h(100 mg/kg/d);全血生化白蛋白19.0 g/L，胆固醇7.53 mmol/L，诊断为“肾病综合征，原发性，单纯型”，足量激素治疗2周余尿蛋白转阴，其后6个月内激素减量过程中因感染复发4次，抗感染后调整激素剂量均可转阴，1年前第5次复发后外院肾活检病理:免疫荧光IgM 2+，C1q+，IgG、IgA、C3 、C4、FRA 均阴性，Ⅳ胶原 a5链染色阴性。光镜可见31个肾小球，1个肾小球球性硬化，余肾小球轻度肿胀增大、球内细胞数稍增多、部分有分叶，肾小球系膜细胞、系膜基质轻度增生;肾小管空泡变性;肾间质见少量炎性细胞浸润及泡沫细胞。电镜肾小球节段性轻度系膜细胞增生，并基底膜厚薄不均、厚度异常，足突广泛融合、微绒毛化，肾小管上皮水肿，间质纤维增生及泡沫细胞。病理诊断:Alport综合征。基因突变分析示患儿COL4A5基因c.2858G＞T(p.G953V)纯合突变，母亲为杂合携带者。停用激素治疗，单用他克莫司(Tacrolimus)治疗8月，患儿尿蛋白无明显变化(2+～3+)，伴间断浮肿。现为进一步诊治来本院。既往、个人史无特殊，家族中无肾脏病史，母亲尿常规RBC 3～5/HP，余阴性。入院查体:生命体征平稳，体重15 kg，无明显水肿，心肺腹无异常。入院主要化验检查:尿常规蛋白3+，红细胞3～5/HP;肾早期损伤指标尿微量白蛋白3 560 mg/L，a1微球蛋白69 mg/L，转铁蛋白503 mg/L，NAG酶78 U/L;尿蛋白定量157.6 mg/kg/d;矫正肌酐清除率195 ml/min/1.73 m2;全血生化白蛋白19.0 g/L，总胆固醇10.29 mmol/L，肌酐15.40umol/L，尿素氮6.83 mmol/L，肝功能、离子正常;血常规、感染筛查、补体、自身抗体、免疫球蛋白、肾脏B超未见异常。纯音测听、眼裂隙灯、眼底等检查未见Alport综合征典型眼、耳病变。再次肾活检病理:免疫荧光 IgM 1+ ～2+，IgG、IgA、C3、FRA、C1q 均阴性，Ⅳ胶原a5链染色阴性。光镜可见33个肾小球，1个肾小球球性硬化，余肾小球无明显异常;肾小管上皮空泡及颗粒变性;肾间质可见多数泡沫细胞;小动脉管壁未见异常。电镜可见肾小球上皮足突广泛融合，肾小球基底膜出现广泛的增厚、变薄以及致密层分裂。病理诊断:肾小球微小病变，Alport综合征。临床诊断:(1)肾病综合征，病理为肾小球微小病变;(2)Alport综合征，X连锁显性遗传型。治疗方面，停用他克莫司，泼尼松(1mg/kg/d顿服)联合环孢素A(4 mg/kg/d分两次口服)2周后，尿蛋白定量下降至0.3 g/24 h(20 mg/kg/d)，予甲泼尼松龙冲击1疗程(20 mg/kg，每次，隔日1次共3次)，复查尿蛋白转阴出院，目前仍在随访中。

例2，患儿，女，11岁，主因“间断浮肿、蛋白尿6年”于2016年4月19日入住北京大学第一医院儿科肾脏病房。患儿6年前以浮肿、蛋白尿起病，外院化验检查:尿常规蛋白4+，红细胞30～40/HP;尿蛋白定量152 mg/kg/d;全血生化白蛋白14.0 g/L，胆固醇8.92 mmol/L，肾功能、离子无异常。诊断“肾病综合征，原发性，肾炎型”，行第1次肾活检病理:免疫荧光 IgM 1+ ～2+，C3 1+，C1q、IgG、IgA、FRA均阴性;光镜可见17个肾小球，系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段加重，肾小球基底膜空泡变性;肾小管上皮空泡变性和颗粒变性;肾间质可见泡沫细胞;小动脉无明显病变。电镜可见肾小球基底膜出现广泛的增厚、变薄以及致密层分裂，上皮足突广泛融合。病理诊断:系膜增生性肾小球肾炎，Alport综合征?给予足量泼尼松口服19天尿蛋白转阴性，激素规律减量至停用，尿蛋白持续阴性2年余，伴镜下血尿，红细胞5～10/HP。病程第3～5年间断感染后多次复发，足量激素口服治疗均可转阴，最低激素可减量至5 mg qod。近1年来复发后继发激素耐药，曾激素联合吗替麦考酚酯(骁悉)治疗4月，尿蛋白仍可转阴但仍不稳定。6月前相关基因突变分析回报示COL4A5基因c.262C＞T(p.Pro88Ser)杂合突变，母亲为杂合携带者，停用所有治疗，尿蛋白波动3+～4+，间断少尿、水肿。现为进一步诊治特来本院。既往、个人史无特殊，家族中母亲尿常规RBC 5～10/HP，余无特殊。入院查体:生命体征平稳，体重45 kg，颜面、双下肢轻度凹陷性水肿，心肺腹无特殊。入院主要化验检查:尿常规Pro4+，RBC 20～30/HP;肾早期损伤指标肾尿微量白蛋白2 398 mg/L，a1微球蛋白76 mg/L，转铁蛋白280 mg/L，NAG酶42U/L;尿蛋白定量125.3 mg/kg/d;矫正肌酐清除率110 ml/min/1.73 m2;全血生化白蛋白15.1 g/L，总胆固醇 8.92 mmol/L，肌酐 15.40 umol/L，尿素氮6.83 mmol/L;肝功能、离子正常;血常规、感染筛查、补体、自身抗体、免疫球蛋白、肾脏超声无异常。纯音测听、眼裂隙灯、眼底检查未见Alport综合征相关眼、耳病变。第2次肾活检病理:免疫荧光IgG+，IgA+，IgM 1+ ～ 2+，C3、C1q、FRA 均阴性，Ⅳ胶原a5链染色阳性。光镜27个肾小球，8个球性硬化，其余肾小球毛细血管袢肥大，系膜基质及系膜细胞轻度节段增生，肾小球基底膜空泡变性，1个肾小球节段硬化;肾小管上皮细胞颗粒、空泡变性;肾间质可见泡沫细胞;小动脉未见异常。电镜:肾小球上皮足突广泛融合，肾小球基底膜薄厚不均，可见致密层分裂。病理诊断:局灶节段肾小球硬化(NOS型)。临床诊断:(1)肾病综合征，病理为局灶节段性肾小球硬化(NOS型);(2)Alport综合征，X连锁显性遗传型。治疗方面，甲泼尼龙冲击1疗程(10 mg/kg/次，每日 1次共 3次)，继以泼尼松(1 mg/kg/d顿服)联合吗替麦考酚酯(30 mg/kg/d分两次口服)，2周后尿蛋白转阴出院，目前随访中。

总结患儿病例特点:(1)2例患儿，1男、1女，均为慢性病程。(2)临床主要表现为浮肿、低白蛋白血症、高胆固醇血症、大量蛋白尿，符合肾病综合征诊断。(3)治疗方面均为激素敏感，但激素减量或感染后多次复发。(4)肾脏病理分别为肾小球微小病变和局灶节段性肾小球硬化，伴有肾小球基膜改变(薄厚不均、分层)。(5)Ⅳ胶原染色男性患儿异常，女性患儿正常。基因突变分析均有COL4A5突变。结合临床表现、治疗经过、肾脏病理及基因突变分析结果，均支持肾病综合征合并Alport综合征的诊断。

讨论

肾病综合征是儿科最常见的肾脏疾病之一，临床主要表现为三高一低，即水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症和高胆固醇血症。病因方面目前已知有遗传性、原发性和继发性，其中以原发性最为多见，约占80% ～90%，且多为激素敏感型，而遗传性多为激素耐药型［7-9］。因此，临床上对于肾病综合征的病因鉴别较为重要。

Alport综合征又称遗传性肾炎(Hereditary nephritis，HN)，是最常见的遗传性肾脏疾病之一，由于编码Ⅳ型胶原不同α链的基因突变所致，临床主要表现为血尿和进行性肾功能减退，可伴随感音神经性耳聋和明显的视力异常等［4-5，10］。

目前，国内外尚未见肾病综合征合并Alport综合征的文献报道，本文报道2例肾病综合征合并Alport综合征的小儿患者。

2例患儿，1例为男性，另1例为女性，发病年龄分别为1岁2月和5岁。临床均表现为水肿、大量蛋白尿，伴低白蛋白血症和高胆固醇血症，符合肾病综合征的诊断。治疗方面，均表现为激素敏感但多次复发。均有阳性家族史，表现为母亲尿常规检查示镜下血尿。肾脏病理分别为肾小球微小病变、系膜增生性肾小球肾炎演变为局灶节段性肾小球硬化，电镜下均有肾小球上皮足突广泛融合，肾小球基底膜的增厚、变薄以及致密层分裂。肾脏组织Ⅳ胶原a5链染色男性患儿为阴性、女性患儿正常。COL4A5基因突变分析可见典型的Alport综合征致病突变(甘氨酸替代突变)。均无感音神经性耳聋、眼部异常，肾功能正常。结合临床、病理、基因突变分析，支持2例患儿肾病综合征合并Alport综合征的诊断。

肾病综合征合并Alport综合征，有以下特点:

首先，临床表现方面，肾病综合征以浮肿、大量蛋白尿、低蛋白血症及高胆固醇血症为临床特点，病因绝大多数为原发性且多数患儿初治激素敏感。作为一种遗传性疾病，Alport综合征肾脏临床表现多样，约1/4也可表现为肾病综合征或肾病水平蛋白尿，多伴有镜下或肉眼血尿，但均为激素和免疫抑制剂耐药，早期应用血管紧张素转换酶抑制剂或部分患者环孢素 A治疗有能助于延缓病程进展［11-14］。本组2例患儿，临床主要表现为浮肿、大量蛋白尿、低白蛋白血症、高胆固醇血症，临床符合肾病综合征的诊断，且长时间内激素治疗有效，虽然肾脏病理、基因突变分析支持Alport综合征的诊断，但仍然考虑二者为合并发生，而不是Alport综合征临床表现为肾病综合征。

其次，病理方面，肾病综合征为临床综合征，病理表现多样，儿科患者约80%以上肾脏病理为肾小球轻微病变，其次为系膜增生性肾小球肾炎，再次为局灶节段性肾小球硬化，电镜下主要改变为足突广泛融合。本组2例患儿，病例1相隔一年两次肾活检病理均为微小病变，病例2相隔五年1次为系膜增生性肾小球肾炎、1次为局灶节段性肾小球硬化，均无明显免疫复合物，电镜可见肾小球上皮足突广泛融合，符合肾病综合征的病理特征。但不典型之处为光镜肾间质均可见泡沫细胞，电镜下可见肾小球基底膜广泛薄厚不均、致密层撕裂，且例1肾组织Ⅳ胶原α5链染色阴性，符合肾病综合征合并Alport综合征的病理改变［5］。

最后，治疗和预后方面，原发性肾病综合征多激素治疗敏感，多次复发者激素联合免疫抑制剂相对预后好。而Alport综合征目前尚无特异性治疗或根治方法，激素和免疫抑制剂治疗无效，相对预后较差特别是男性患儿，进入终末期肾脏病阶段的患儿需替代或移植治疗［15-17］。本组2例患儿，病程分别为1年8月和6年，激素单独治疗有效，亦支持二者肾病综合征和Alport综合征为合并发生。但因合并Alport综合征，二者虽然目前肾功能正常但远期预后不容乐观，如例1男性患儿，病初为单纯型肾病综合征，目前尿中可见少量红细胞，考虑为Alport综合征本身病变肾脏表现，因其年龄尚小，经激素治疗后尿蛋白可转阴，说明Alport综合征本身病变暂时未出现蛋白尿表现;而例2虽经正规治疗，但6年内肾脏病理明显进展，一方面可能与近6月停用治疗有关，另一方面也不除外与合并Alport综合征病有关。目前在继续随访、观察中。

总之，肾病综合征和Alport综合征均是儿科临床常见的肾小球疾病，特别是部分Alport综合征可以肾病综合征起病，但二者的治疗效果和预后明显不同，临床上应注意鉴别，避免对Alport综合征的过度治疗，但罕见情况下二者也可合并发生，此种情况下不要轻易放弃治疗。

参考文献

1 Arif MK，Arif M，Amjad N．A histopathological outlook on nephrotic syndrome:A pediatric perspective．Indian J Nephrol，2016，26:188-191．

2 Ozlu SG，Demircin G，Tokmeci N，et al．Long-term prognosis of idiopathic nephrotic syndrome in children．Ren Fail，2015，37:672-677．

3 Zhang H，Wang Z，Dong L，et al．New insight into the pathogenesis of minimal change nephrotic syndrome:Role of the persistence of respiratory tract virus in immune disorders．Autoimmunity reviews，2016，15:632-637．

4 Thorner PS．Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy．Nephron Clin Pract，2007，106:c82-88．

5 Savige J．Alport syndrome:its effects on the glomerular filtration barrier and implications for future treatment．J Physiol，2014，592:4013-4023．

6 Lemmink HH，Schroder CH，Monnens LA，et al．The clinical spectrum of type IV collagen mutations．Hum Mutat，1997，9:477-499．

7 Hinkes BG，Mucha B，Vlangos CN，et al．Nephrotic syndrome in the first year of life:two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes(NPHS1，NPHS2，WT1，and LAMB2)．Pediatrics，2007，119:e907-919．

8 Inaba A，Hamasaki Y，Ishikura K，et al．Long-term outcome of idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children:response to comments．Pediatr Nephrol，2016，31:511-512．

9 Dincel N，Yilmaz E，Kaplan Bulut I，et al．The long-term outlook to final outcome and steroid treatment results in children with idiopathic nephrotic syndrome．Ren Fail，2015，1-6．

10 Kashtan CE．Alport syndrome．An inherited disorder of renal，ocular，and cochlear basement membranes．Medicine(Baltimore)，1999，78:338-360．

11 Gross O，Kashtan CE．Treatment of Alport syndrome:beyond animal models．Kidney Int，2009，76:599-603．

12 Wang F，Ding J，Guo S，et al．Phenotypic and genotypic features of Alport syndrome in Chinese children．Pediatr Nephrol，2002，17:1013-1020．

13 Zhang Y，Wang F，Ding J，et al．Genotype-phenotype correlations in 17 Chinese patients with autosomal recessive Alport syndrome．Am J Med Genet A，2012，158A:2188-2193．

14 Gross O，Licht C，Anders HJ，et al．Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy．KidneyInt，2012，81:494-501．

15 张宏文，王芳，丁洁．Alport综合征治疗进展．临床儿科杂志，2006，24:69-71．

16 Charbit M，Gubler MC，Dechaux M，et al．Cyclosporin therapy in patients with Alport syndrome．Pediatr Nephrol，2007，22:57-63．

17 Kashtan CE，Ding J，Gregory M，et al．Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome:a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative．Pediatr Nephrol，2012，28:5-11．