JAK2/STAT3信号通路与子宫内膜异位症的相关性

子宫内膜异位症(endometriosis，EM)是育龄期妇女常见疾病，常导致持续加重的盆腔粘连、疼痛、不孕，严重影响了患者的生活质量。子宫内膜异位症虽然为良性疾病，却具有黏附、侵袭、远期转移等类似于恶性肿瘤特点，主要体现异位内膜的持续增殖、新生血管生成、侵袭、远处转移及对机体的免疫逃脱能力［1］。JAK2/STAT3信号通路是由多种细胞因子和生长因子介导，参与细胞增殖、分化、凋亡、迁徙及免疫凋亡等生理过程的重要转导途径［2］。子宫内膜异位症患者体内具有多种JAK2/STAT3信号通路的激活因子，如IL-6、TNF-α等，这些细胞因子可以激活 JAK2/STAT3信号通路，使STAT3酸化，参与细胞靶基因的表达，并激活其下游因子，如 Bcl-xL、Bcl-2、Survivin、Cyclin-D1、caspase3、MMPs和VEGF等，导致异位内膜持续增殖、抗凋亡能力增强。

一、炎性因子/JAK2/STAT3/SOCS3通路与子宫内膜异位症

1．JAK2/STAT3信号通路及其抑制因子SOCS3的结构与功能:酪氨酸蛋白激酶/信号转导因子和转录激活因子(Janus protein tyrosine kinase 2/signal transducer and activator of transcrip tion3，JAK2/STAT3)途径是细胞因子信号转导的重要途径之一，不仅参与炎症反应，同时与细胞的增殖、损伤、凋亡等密切相关［3］。细胞因子信号抑制物 SOCS3(Suppressor of cytokine signaling3)是JAK2/STAT3信号通路的抑制因子，又是此信号通路的靶基因［4］。SOCS3可被IL-6、红细胞生成素(erythrogenin，EPO)、瘦素(leptin，LP)和粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，GCSF)等多种细胞因子诱导表达［5］。机体细胞表面上具有酪氨酸激酶相关受体，该受体中具有JAK2结合位点，正常时为静息状态，当炎症等细胞因子与细胞膜上受体相结合时，可以激活胞质中的JAK2，活化的JAK2与STAT3相结合并发生磷酸化，磷酸化的STAT3脱离受体，转移入细胞核内，结合于特定的基因启动子序列，调节靶基因的转录。SOCS主要通过以下途径负性调节JAK/STAT信号通路及其下游靶基因，(1)SOCS具有与STAT相似的SH2结构域，不仅可以与STAT竞争结合激活的JAK，使STAT磷酸化减少，同时还可以抑制JAK激酶活性。(2)通过C端的SOCS盒与elongin BC复合物和cullin 2相互作用，将SOCS的信号蛋白如JAK和STAT等通过泛素蛋白酶体途径降解，从而阻断细胞因子的信号传导。(3)SOCS1和SOCS3因N端具有激酶抑制区KIR，可将KIR作为假底物，竞争JAK催化位点，抑制JAK/STAT信号通路转导。SOCS3与STAT3的活化平衡调节细胞的增殖与凋亡。

2．炎性因子与JAK2/STAT3信号通路的激活:研究发现［6］，子宫内膜异位症患者腹腔液及血液中IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性因子明显升高，其升高水平与R-AFS分期呈正相关。异位子宫内膜病灶破坏和反复出血又会持续产生炎症反应，产生大量炎性因子，提示子宫内膜异位症患者腹腔中处于炎性微环境，炎症微环境的严重程度与子宫内膜异位症病情的发展有关。IL-6不仅是JAK2/STAT3信号传导通路的重要激活因子，也可以诱导SOCS3表达，SOCS3又可以通过抑制JAK2/STAT3通路，负反馈调节IL-6信号通路介导的生物效应［7］。IL-6、STAT3与SOCS3相互协调，共同调控JAK2/STAT3通路，参与细胞增殖、侵袭与凋亡［8］。正常子宫内膜中分泌期磷酸化的STAT3明显高于增殖期;而在子宫内膜异位症患者的在位和异位内膜中，STAT3磷酸化水平不随月经周期变化，且在异位子宫内膜中呈高表达。而SOCS3并没有因异位子宫内膜中IL-6及磷酸化的STAT3水平的升高而呈高表达，与正常子宫内膜相比，反而呈低表达［9］。子宫内膜异位症是炎性疾病，患者体内大量炎性因子持续激活JAK2/STAT3信号通路，导致磷酸化的STAT3表达升高，促进异位内膜细胞持续增殖。而JAK2/STAT3通路抑制因子SOCS3于异位内膜中沉默的异常表达状态，使异位内膜抗凋亡能力增强。SOCS3于异位内膜中沉默表达的原因尚未知晓，但可能与炎性因子长期持续性刺激，导致IL-6/JAK2/STAT3/SOCS3信号通路活化失衡有关。

二、JAK2/STAT3信号通路下游因子与子宫内膜异位症

1．金属蛋白基酶与异位子宫内膜的侵袭能力:子宫内膜异位症患者的异位内膜主要侵犯于卵巢、腹膜、盆腔脏器部位，在侵犯过程中，异位内膜必需降解基底膜和细胞外基质才能植入组织。金属蛋白基酶(MMPs)几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键作用。异位内膜中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9呈高表达状态，并与子宫内膜异位症分期呈正相关，其抑制剂TIMP-1、TIMP-2呈低表达状态，提示金属蛋白基酶增强了异位内膜的侵袭能力［10］。STAT3活化可以激活MMPs表达，根据Tekle等［11］研究发现，磷酸化STAT3与MMP-1、MMP-2和MMP-10的表达量呈正相关，磷酸化STAT3能使MMP-2、MMP-9的转录活性和蛋白水平上调，从而促进MMP-2、MMP-9的表达及分泌。使用STAT3特异性抑制剂可以降低MMP-2和MMP-9蛋白表达和活性，并呈现浓度依赖性［12］。JAK2/STAT3信号通路可以上调金属蛋白基酶，促进基底膜及细胞外基质的降解，为异位内膜侵袭腹腔脏器提供了种植条件，促进异位内膜对盆腔脏器的侵袭。

2．血管内皮生长因子与子宫内膜异位症:在研究异位子宫内膜发病机制中，血管内皮生长因子(VEGF)在子宫内膜异位症病情的发展中也起了重要作用。VEGF是一种主要来源于巨噬细胞的有丝分裂原，对血管内皮细胞具有高度的特异性，可促进毛细血管增生，并能增加微血管的通透性。研究发现［13］，子宫内膜异位症患者腹腔液及异位病灶中VEGF表达升高，并与异位内膜增殖活性呈正相关。VEGF不仅受IL-6等炎性因子的调控，还受JAK2/STAT3通路的调控，Niu等［14］发现，VEGF启动子上存在STAT3的结合位点，活化的STAT3能够通过该结合位上调控VEGF的表达。伊庆强等［15］实验中将JAK2特异性抑制剂AG490作用于肺癌细胞后，相对于对照组AG490能够下调VEGF的蛋白表达，并呈浓度依赖性。异位子宫内化膜中过度活化的STAT3可以诱导VEGF表达，高表达的VEGF通过自分泌和旁分泌的方式与血管内皮细胞的特异性受体结合，刺激毛细血管增生，为异位内膜增殖提供营养支持。

3．凋亡因子与子宫内膜异位症:异位内膜抗凋亡能力增强，JAK2/STAT3信号通路下游调控多种凋亡蛋白，如Survivin、Bcl-2、Cyclin-D1等。Survivin通过抑制促凋亡蛋白caspase-3、caspase-7等发挥抗凋亡作用，正常子宫内膜中Survivin几乎不表达，而异位内膜组织中呈高表达［16］。caspase-3于异位内膜中的表达明显低于正常子宫内膜［17］。Bcl-2蛋白是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，是细胞凋亡的负调因子，正常子宫内膜中，Bcl-2表达增殖期高于分泌期而与正常子宫内膜相比，异位内膜中Bcl-2呈高表达［18］。细胞周期蛋白Cyclin-D1是细胞周期调节因子之一，其于肿瘤细胞常常呈过量表达。研究发现［19］，Cyclin-D1在异位内膜中的表达明显高于在位内膜及正常内膜。故可推测:异位内膜抗凋亡能力增强与JAK2/STAT3信号通路的持续活化导致其下游调控的凋亡蛋白表达异常有关。

三、雌、孕激素与JAK2/STAT3信号通路

子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，雌激素对内异症的生长和维持起着至关重要的作用。GPR30(G蛋白偶联30)为一种新型雌激素跨膜受体，属于GPR蛋白偶联受体家族，与雌二醇有较强的亲和性，广泛分布于乳腺、卵巢、子宫及雌激素依赖性疾病［20］。子宫内膜异位症患者的在位内膜和异位病灶中的间质和腺体细胞中存在GPR30的高表达，且明显高于对照组。根据蔡玲玉等［21］试验发现，GPR30能促进白细胞介素 IL-6/STAT3的表达。IL-6不仅能激活JAK2/STAT3通路，而且能上调环氧合酶-2(COX-2)的表达［22］。COX-2是花生四烯酸代谢过程中前列腺素(prostaglandins，PGs)合成的限速酶，可以通过刺激前列腺素E刺激雌激素生成。研究发现［23］异位子宫内膜中COX-2呈高表达，并与STAT3呈正相关。根据刘俊茹等［24］试验发现，使用JAK2抑制剂后，可以下调COX-2表达。由此可知，GPR30可以通过上调IL-6活化STAT3，JAK2/STAT3信号通路可以通过上调COX-2间接刺激雌激素生成，促进异位内膜增殖。此外，王光演等［25］发现雌激素与磷酸化STAT3有关，在切除小鼠卵巢后，分别给予小鼠子宫内膜外源性雌激素及孕激素后发现:给予雌激素内膜中的磷酸化STAT3表达升高，而给予孕激素内膜中磷酸化STAT3无明显变化。雌激素作为促进子宫内膜增殖的关键激素，不仅可以因JAK2/STAT3信号通路的激活间接生成，还可以活化JAK2/STAT3信号通路。孕激素作为子宫内膜增殖的抑制激素，并未参与JAK2/STAT3信号通路。

四、总结

子宫内膜异位症是育龄期妇女常见疾病，常常导致持续加重的盆腔粘连、疼痛、不孕，严重影响了患者的生活质量。子宫内膜异位症的发病机制尚未完全阐明，目前主要为种植学说，即月经血中有活性的子宫内膜细胞通过输卵管流向盆腔，并存活下来，但70% ～90%妇女有经血逆流，仅少数发生子宫内膜异位症，故在经血逆流的基础上，子宫内膜异位症的发病还可能与遗传、甾体类激素失衡、免疫耐受、新生血管生成等因素有关。JAK2/STAT3信号通路在子宫内膜异位症疾病的发生发展起了至关重要的作用，子宫内膜异位症患者体内具有大量可以激活JAK2/STAT3信号通路的细胞因子，在这些细胞因子长期并持续性的刺激下，可能导致JAK2/STAT3信号通路的异常激活，使其下游调控的细胞因子及凋亡因子表达异常，导致异位子宫内膜的增殖、侵袭及抗凋亡能力增强。将JAK2/STAT3信号通路作为靶点，有望为子宫内膜异位症的治疗提供新思路。

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