LEEP术联合干扰素治疗HR HPV持续感染的围绝经期CIN的临床分析

宋小琳

【摘要】目的 探讨宫颈环形电切(LEEP)术联合重组干扰素α2b阴道泡腾片治疗高危型人乳头瘤病毒(HR HPV)持续感染的围绝经期女性宫颈上皮内瘤变(CIN)的治疗效果。 方法 选取感染HR HPV的围绝经期CIN的患者89人,随机分为治疗组45例和对照组44例。两组均于月经干净后3~7天行LEEP术,治疗组在LEEP术后3天阴道放置重组干扰素 α2b阴道泡腾片。观察两组血清白介素1β(IL1β)、白介素10(IL10)、干扰素γ(IFNγ)、白介素4(IL4)及RLU/CO值、HPV DNA核酸定量、HPV转阴率和并发症。 结果 两组治疗后血清白介素1β(IL1β)、白介素10(IL10)和白介素4(IL4)均较治疗前降低,干扰素γ(IFNγ)较治疗前明显升高;治疗组治疗后血清IL1β、IL10较对照组降低,IFNγ较对照组升高;差异均有统计学意义。两组RLU/CO值和HPV DNA核酸定量均较治疗前明显降低;治疗组治疗后RLU/CO值和HPV DNA核酸定量较对照组降低;治疗组HPV转阴率高于对照组;差异均有统计学意义。治疗组较宫颈创面感染、创面异常出血、宫颈管粘连狭窄发生率明显低于对照组,差异有统计学意义。 结论 LEEP术联合重组干扰素α2b阴道泡腾片治疗HR HPV感染的围绝经期女性CIN,能够提高患者免疫力及HR DNA的转阴率,降低LEEP术后并发症发生率,提高CIN治愈率,临床疗效满意。

【关键词】LEEP术; 干扰素; HR HPV持续感染; 围绝经期; CIN

近年,中国宫颈癌患者逐渐年轻化,其发病率及死亡率呈上升趋势,高危型人类乳头状瘤病毒(HR HPV)是其发病的主要危险因素。HPV感染具有宿主和组织特异性。人是HPV唯一自然宿主,主要通过性接触感染及新生儿产道感染。有性生活的妇女中20%的人感染HPV,但大部分人无临床症状,感染HPV 6个月后能自然清除。Goodman等[1]报道,若细胞学正常,感染HR HPV者平均需要224天清除病毒,感染低危型HPV者平均需要180天清除病毒。HPV感染导致宫颈上皮脱落,发生病理性宫颈柱状上皮异位,即真性糜烂,糜烂创面为HPV的生存提供有利环境。持续存在人类乳头状瘤病毒感染时,在性传播疾病及吸烟等因素影响下,慢性宫颈炎会加速发展为CIN,最终导致宫颈癌。随着高危型人类乳头状瘤病毒载量增高,宫颈病变程度上升,二者呈正相关。研究表明[2],CINⅠ级中 HR HPV检出率30%,CINⅠ40%进一步病变,15%发展为恶性肿瘤;CINⅡ级中 HR HPV检出率 65%,CINⅡ60%进一步病变,30%发展为恶性肿瘤;CINⅢ级中45%发展为宫颈癌,宫颈癌中 HR HPV检出率99%,正常女性中 HR HPV检出率4%[3]。HPV的致癌潜力分为高危型(HPV16、18、31、33、45、35、39、51、52、58等)和低危型(HPV6、11)。根据中国妇女宫颈癌及HPV感染的流行病学调查,高危型人类乳头状瘤病毒在20~29岁、40~49岁两个年龄段,呈现感染高峰,导致我国妇女宫颈癌的主要原因是HPV16型和18型的感染。

对象与方法

1.对象:选取2010年3月—2016年3月本院就诊的持续感染HR HPV的围绝经期CIN患者89例,采用随机数字表法分为治疗组45例和对照组44例。

2.标本取材及检测:宫颈口内放置宫颈刷,顺时针旋转5周,宫颈刷放置检测瓶中送检。采用第二代杂交捕获法检测HR HPV,包括15种亚型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68)。PCR体外扩增法测定HPV DNA核酸定量。

3.纳入标准:(1)阴道镜下行宫颈管搔刮术及宫颈活检术(围绝经期女性宫颈活检一定要联合宫颈管搔刮术,预防宫颈病变的漏诊),病理明确诊断为 CIN;(2)宫颈 HR HPV持续感染,HPV DNA相对光化学值/临界值(RLU/CO)≥2;(3)年龄为 40岁及以上。

4.排除标准:(1)阴道感染滴虫、霉菌、衣原体等;(2)重要脏器有严重疾病者;(3)孕妇及哺乳期妇女;(4)对重组人干扰素α2b类制剂有过敏史者;(5)凝血性疾病及其他肿瘤性疾病;(6)免疫抑制剂使用者。

5.治疗方法:治疗组与对照组患者均于月经干净后3~7天行LEEP术,术后标本病理检查明确诊断为宫颈上皮内瘤变。治疗组在LEEP术后3天阴道内放置重组干扰素α2b阴道泡腾片(金舒喜,北京凯因科技股份有限公司生产,50万U/片),隔日一次,每次一片,连续3个月,月经期停用。治疗期间两组禁止性生活和盆浴。

6.观察指标:(1)免疫功能,ELISA法测定血清白介素1β(IL1β)、白介素10(IL10)、干扰素γ(IFNγ)、白介素4(IL4);(2)HPV DNA相对光化学值/临界值(RLU/CO值)、HPV DNA核酸定量、HPV转阴率;(3)两组并发症发生率包括宫颈创面感染、创面异常出血、宫颈管粘连狭窄。

7.统计学处理:采用SPSS 19.0软件,计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验。p<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组治疗前、后免疫功能比较:两组治疗后血清白介素1β(IL1β)、白介素10(IL10)和白介素4(IL4)均较治疗前降低,干扰素γ(IFNγ)较治疗前明显升高,差异均有统计学意义;治疗组治疗后血清 IL1β、IL10较对照组降低,IFNγ较对照组升高,差异有统计学意义。两组治疗后IL4比较,差异均无统计学意义,见表1。

表1 两组治疗前、后免疫功能比较(s)

注:与同组治疗前比较,p<0.05;与对照组治疗后比较,p<0.05

2.两组治疗前后 RLU/CO值、HPV DNA核酸定量、HPV转阴率比较:两组 RLU/CO值和 HPV DNA核酸定量均较治疗前明显降低,差异有统计学意义;治疗组治疗后RLU/CO值和HPV DNA核酸定量较对照组降低,差异有统计学意义;治疗组HPV转阴率高于对照组,差异有统计学意义;见表2。

表2 两组治疗前后RLU/CO值、HPV DNA核酸定量、HPV转阴率的比较

注:与同组治疗前比较,p<0.05;与对照组治疗后比较,p<0.05

3.两组LEEP术后并发症发生率比较:治疗组较宫颈创面感染、创面异常出血、宫颈管粘连狭窄发生率明显低于对照组,差异有统计学意义,见表3。

表3 两组LEEP术后并发症发生率比较[例(%)]

讨论

HR HPV由DNA核心及蛋白医壳组成,特异性高,相应的基因调控其复制过程[4]。国外研究[5]认为,HPV负荷量的增加导致病毒与宫颈细胞整合,尤其是HR HPV持续感染者,人类乳头状瘤病毒不能有效清除,进而可能发展为CIN及宫颈癌[5]。宫颈HR HPV感染的诊断与清除是降低宫颈癌的关键。

围绝经期妇女较生育期妇女卵巢功能减退,雌激素水平降低,宫颈局部血液循环及上皮代谢发生显著退行性变,宫颈鳞柱交接部向宫颈管上移,可能不利于人乳头瘤病毒的生长[6]。但也有研究认为,在初次性生活年龄段出现第一个HPV感染高峰后,在围绝经期出现第二个HPV感染高峰[7]。山西是宫颈癌高发地区,围绝经期女性受经济因素、对宫颈癌认识不足、不重视普查、内分泌紊乱引起多个器官生理功能失调、免疫反应下降等影响,高危型HPV感染率高于国内同期宫颈病变患者[8],持续感染高危型HPV加速了CIN向宫颈癌的转变。对山西地区围绝经期CIN合并HR HPV感染患者的治疗尤其应该重视,能够预防与降低山西地区宫颈癌的发生率。

HR DNA患者宫颈局部免疫功能下降,存在免疫逃避,清除人乳头瘤病毒的作用降低。血清白介素1β(IL1β)、白介素10(IL10)、干扰素γ(IFNγ)、白介素4(IL4)是评价免疫功能的敏感指标。有国外研究发现,IFNγ诱导巨噬细胞促进NO合成,使抗病毒免疫反应活化。IL1β参与炎症反应的原因是作为内生性致热源,也是肿瘤血管形成相关蛋白,调节细胞免疫的激活。IL1β能够抑制IFNγ,恶化细胞免疫功能,对肿瘤的发生与进展有促进作用。以IFNγ为代表的Th1型细胞免疫,向Th2型细胞应答漂移,打破Th1/Th2的平衡,产生IL10,有利于肿瘤细胞的免疫逃避,促进肿瘤进展。有研究表明,持续感染高危型HPV的宫颈上皮内瘤变患者存在 IL1β、IL10高表达,IFNγ低表达[9]

本研究发现,治疗组患者IL1β、IL10在治疗后均比对照组降低,IFNγ明显升高,IL4无明显差异,与有关研究结果相同,说明LEEP术后阴道内置重组干扰素α2b阴道泡腾片有利于提高持续感染高危型HPV的围绝经期CIN患者的免疫功能,提高抗肿瘤免疫力,阻止宫颈癌的发生与进展。

CIN合并HR HPV感染的患者临床治疗常用宫颈环形电切术(LEEP)[10],其原理是高频交流电波通过金属丝传导至宫颈病变部位,使宫颈局部组织快速升温,蛋白变性,组织细胞坏死,快速切除宫颈病灶,同时切除了感染人乳头瘤病毒的细胞。其优点是操作安全简便,时间短,痛苦小,微创,术中出血少,术后疤痕小。缺点是术后宫颈创面愈合慢,时间需7周左右,术后宫颈创面排液及出血时间长,易导致创面感染及宫颈管粘连。LEEP术后可能有残留的病灶,或者LEEP术后标本切缘阴性的患者,其宫颈鳞柱交接部以外的组织有类似人乳头瘤病毒感染的微小病灶,二者均可能导致持续感染HPV[11],使CIN复发。因此,本研究分析宫颈环切术后阴道置重组干扰素α2b阴道泡腾片能够降低CIN患者术后HR DNA的持续感染,弥补单纯LEEP术治疗的不足。

干扰素是一种含有多种功能的活性蛋白质的免疫抑制剂,通过与靶细胞表面干扰素受体结合,对某些酶进行诱导,促进生成PKR、MX等抗病毒蛋白,使细胞免疫功能增强,抑制病毒感染和复制,促进机体免疫监视和免疫防护[12]。经阴道置重组干扰素α2b阴道泡腾片,可通过阴道黏膜上皮吸收干扰素,直接在宫颈及阴道局部产生抗病毒作用,局部药物浓度高,起效快,同时可以调节机体内雌孕激素水平,减少宫颈分泌物,缓解组织水肿及渗出,促进宫颈创面修复及愈合[13]

本研究分析治疗后治疗组患者的RLU/CO值及HPV DNA核酸定量比对照组明显降低,HPV转阴率明显升高,说明围绝经期CIN患者LEEP术后阴道置重组干扰素α2b阴道泡腾片能够明显降低高危型HPV感染,提高其清除率。治疗组LEEP术后并发症发生率22.2%,对照组为63.6%,差异明显。说明LEEP术后阴道置重组干扰素α2b阴道泡腾片能够减少患者术后宫颈创面感染、创面异常出血及宫颈管粘连狭窄等并发症,促进宫颈创面的愈合。

综上所述,LEEP术后阴道置重组干扰素α2b阴道泡腾片,二者联合应用,能够增强调节免疫、抗病毒、修复病变组织的作用,降低HPV DNA病毒载量及阳性率,提高转阴率,改善临床症状,临床疗效满意,值得临床推广。

参考文献

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13 李爱禄.重组人干扰素a2b胶囊治疗HPV感染64例临床分析.实用妇产科杂志,2010,26:395.

作者单位:030013 山西省中西医结合医院

(收稿日期:20160606)

(编辑:车艳)