孕早期超声诊断胎儿神经管畸形的应用进展

神经管畸形（neural tube defects，NTDs），又名神经管缺陷，主要指无脑畸形，露脑畸形，脊柱裂，前脑无裂畸形等，预后较差，总发病率在出生胎儿中占1‰～5‰［14］。中国出生缺陷防治报告（2012）中表示，中国出生缺陷总发生率约为5．6%，前10位高发畸形中均包括神经系统畸形。文献报道，有过一次NTD孕产史的孕妇再发风险为2%～5%，两次孕产史再发风险则为10%，而约95%的NTD孕妇之前无NTD孕产史。因此，早期发现并诊断胎儿NTD显得尤为重要［23，5］。

孕早期超声筛查可早期发现胎儿神经管畸形，目前有对超声筛查孕早期中枢神经系统的研究报道，本文将针对这方面的研究进行综述。

一、孕早期超声软标记预测NTDs

1．颅内透明层（intracranial translucenscy，IT）：颅内透明层（IT），即第四脑室，最早由Chaoui等提出，是位于脑干与脉络丛之间的颅内腔隙，平行于NT，在胎儿观察NT及鼻骨的正中矢状切面可很容易观测到。有学者提出，孕早期胎儿颅内透明层的测量与脊柱裂的发生密切相关，可大大提高脊柱裂的检出率［6］。

Chaoui等［6］通过胎儿正中矢状切面，对204例胎儿进行研究后发现，孕早期开放性脊柱裂胎儿的IT由于受后脑挤压而无法显示，可用于孕早期胎儿脊柱裂的探查。如在此切面，IT未显示，则检查者应仔细筛查胎儿结构，注意潜在的开放性脊柱裂的可能，此研究结果与众多学者观点一致［1，7］。Nicolaides及其团队进行回顾性研究亦表明，在孕早期开放性脊柱裂胎儿中，较容易观察到脑尾部易位导致第四脑室受压及IT消失，并且提出IT与头臀长的数值呈线性正相关［8］。另一项大型研究也提出随孕周增长，孕早期IT的测量值与头臀长呈线性相关（IT＝0．74＋0．02×CRL）［6］。由此，在胎儿正中矢状面时IT未显示，除外外界干扰因素后，则可能提示有潜在开放性脊柱裂存在的可能，提示应仔细进行胎儿脊柱的检查及中后期系统的筛查。尽管孕早期IT的消失可能与开放性脊柱裂相关，但IT仅能作为孕早期筛查开放性脊柱裂高风险的预测指标，不能直接诊断脊柱裂的存在，还需要未来多中心及大样本量的研究。

2．额上颌角 （front maxillary facial angle，FMF角）：Micaela提出孕早期怀疑胎儿开放性脊柱裂的主要依据除了IT的消失，额上颌角的减小或消失也是一项参考指标，额上颌角是指在面部正中矢状面时，上颚上翼面与额骨之间的角度，孕早期开放性脊柱裂胎儿可能是由于额骨发育受损导致额上颌角一般减小，这与Rdulescu等［4］观点一致。额上颌角的减小或消失可能是诊断开放性脊柱裂潜在的超声预测指标，目前仍缺乏大样本量的前瞻性研究。

3．小脑延髓池（cisterna magna，CM）：Scheier等［9］通过正中矢状切面与倾斜的轴向平面（平面显示出大脑镰、前段脉络丛、脑干、第四脑室、小脑及颅后窝）观察孕早期正常胎儿与开放性脊柱裂胎儿的颅后窝发现，孕早期开放性脊柱裂胎儿的小脑延髓池前后径减小，仅显示为部分性的小脑延髓池或完全消失，呈“单线征”。因此，提出孕早期颅后窝的测量可通过常规扫查切面得到，而“单线征”可作为早期诊断脊柱裂比较有价值的参考指标。此外，Lachmann等［10］研究也分别得到了相似的结果。可见小脑延髓池的测量可作为孕早期诊断脊柱裂的预测指标。

4．脑干（brain stem，BS）及脑干枕骨间距离（brain stem and the occipital bone，BSOB）：BS及 BSOB的测量，也是潜在的孕早期开放性脊柱裂的筛查标志［11］。Lachmann及其团队比较了从2006—2010年30例孕早期开放性脊柱裂患儿及1 000例正常对照组胎儿的BS及BSOB发现，开放性脊柱裂胎儿中96．7%胎儿的BS高于第95百分位，86．7%BSOB低于第5百分位，且上述两径线的比值随孕周增加而增加，与正常胎儿相反［10］。因此，若孕早期发现BS／BSOB异常增加，需进行仔细的系统扫查，以助于辨别是否提示为神经系统畸形如开放性脊柱裂、Dandy Walker综合征或非神经系统畸形如单纯的小脑延髓池增宽，后颅窝池囊肿等。

5．双 顶 径 （biparietal diameter，BPD）及 头 围 （head circum ference，HC）：胎儿双顶径的标准测量切面为丘脑横切面。国外学者针对孕早期胎儿生物学测量值的大型回顾性分析发现，脊柱裂胎儿的BPD测值偏小甚至约50%低于第500分位，Macones等［12］的研究亦提出孕早期BPD的基本测量可预测诊断50%的脊柱裂，提示胎儿BPD的测量可作为孕早期一项简单可靠的参考指标，若联合母体血清检查，则可将开放性脊柱裂的检出率大大提高［1315］。故，当胎儿双顶径小于其相应孕周时，除注意胎儿生长发育受限等，也应将开放性脊柱裂考虑在内［3］。相反，当双顶径大于相应孕周时，应注意是否为脑积水或巨大儿。轻度脑积水时双顶径与孕周基本相符，重度脑积水时胎儿双顶径明显大于孕周并可伴颅内大范围液性暗区，虽重度脑积水胎儿BPD较同孕周正常值大，但不能以BPD作为唯一的诊断依据［9］。

胎儿头围的标准测量切面亦为丘脑横切面，Nicolaids团队通过大样本研究得出开放性脊柱裂胎儿中61%表现为BPD低于第500分位，而26%表现为HC低于第500分位，而对照组均未发现上述改变。虽然孕早期HC可能与开放性脊柱裂有一定关联，但HC只能作为孕早期筛查开放性脊柱裂的参考指标，目前仍缺乏进一步的研究报道。

二、孕早期超声筛查胎儿神经管畸形的方法及诊断标准

国际妇产科超声学会（The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG）临床标准委员会（Clinical Standards Committee，CSC）2013年发布了早孕期胎儿超声扫查影像诊断实用指南，筛查切面主要包括胎儿头部横切面及冠状切面、胎儿正中矢状切面、脊柱横切面与纵切面、四腔心平面、上下肢平面等，运用其中相关切面可筛查出部分胎儿 NTDs［16］。

1．胎儿头部横切面及冠状面诊断神经管畸形：ISUOG指南指出，正常胎儿头部横切面和冠状切面颅骨骨化比较明确，不存在颅骨缺陷。正常胎儿颅骨孕9周可辨出，孕11～12周颅骨光环清楚并可辨出脑中线。通过超声扫查时观察胎儿颅骨光环是否存在、完整，可能发现无脑畸形／露脑畸形、全前脑及颅骨裂等。Machado等［17］提出，胎儿颅骨骨化于12周前常不明显，露脑／无脑畸形的确诊在11～12孕周后，且诊断率高，不易漏诊。学者通过对55 237例胎儿大样本回顾性分析，认为胎儿露脑／无脑畸形的诊断可在孕早期做出，而颅脑横切面是早孕期诊断此畸形的重要切面［18］。有研究指出，无脑畸形的超声表现主要为大脑半球的缺失，几乎无正常脑组织，呈“青蛙”样面容，而露脑畸形主要为颅盖骨的缺失，脑组织常完整但常发育异常，无脑畸形多由露脑畸形发展而来，与现在的普遍观点一致［45，19］。无脑 ／露脑畸形超声表现较典型，由于早期不易漏诊，均为致死畸形，一旦确诊建议终止妊娠［20］。

另外，随着高分辨超声诊断仪器的发展，阴道超声的应用以及筛查人员的技能提升，前脑无裂畸形于孕早期诊断也已成为可能。前脑无裂畸形（holoprosencephaIy，HPE）又称全前脑，是一种罕见的前脑及颜面部发育畸形，属于严重的神经管畸型。研究指出，诊断全前脑的主要切面在颅脑横切面。Sepulveda等［21］通过对11 068例孕早期胎儿用标准颅脑横切面显示蝴蝶形脉络膜的方法来筛查全前脑，发现诊断为全前脑的病例均表现为“蝴蝶征”消失，并且无假阳性病例，提示“蝴蝶征”是早孕期诊断全前脑的特异性指标，但仍需结合双侧脑室前部及丘脑融合的超声征象来明确诊断［2021］。

此外，孕早期通过胎儿头部横切面及冠状面还可能发现部分颅骨裂畸形。颅骨裂畸形是指颅骨在发育过程中闭合不全在头部发生颅裂，脑膜和（或）脑组织从缺损处疝出，由于膨出的组织成分不同，超声图像可显示为囊性、实性或混合性回声，肿物呈类圆形，分为脑膜脑膨出、脑膜膨出及脑膨出。早至孕12周可经阴道超声进行颅骨裂的诊断，经腹部超声也可在孕14周进行诊断。Micaela等提出部分颅骨裂的早期诊断主要依靠胎儿头部横切面及冠状面观，诊断依据主要为颅骨骨质的不连续性及颅脑缺陷部的膨出（不包括较小的膨出）。颅骨裂部位大多位于枕部，其次顶骨及额骨部多见，并多与脑室扩张、小头畸形、面裂等畸形相关［5，22］。因此，当发现与之相关的其他异常时，应认真筛查各个颅脑切面，注意有无颅骨裂的存在［2，45］。

由此，胎儿颅脑横切面及冠状面是孕早期筛查胎儿NTDs的重要切面，早期超声筛查应全方位多切面观察胎儿颅脑结构，降低漏诊率。

2．胎儿正中矢状切面诊断神经管畸形：英国胎儿医学基金会（Fetal Medicine Foundation，FMF）严格规定了孕早期测量胎儿头臀长及NT的标准切面为胎儿正中矢状切面，此切面主要用于测量头臀长、NT厚度、观察鼻骨及IT等。

周朝晖等［23］表示，确定胎儿正中矢状切面是否标准的解剖标志主要有代表鼻梁表面皮肤和鼻尖的稍高回声线及代表丘脑、中脑、延髓的颅内低回声区。文献报道，孕早期胎儿正中矢状切面是筛查NTDs的重要切面，可主要通过胎儿脊柱皮肤的不完整性及脊柱形态的异常等诊断部分脊柱裂，还可通过观察胎儿颅内结构如颅后窝、IT、额上颌角等的变化来辅助相关诊断［24］。

李胜利团队通过对541例孕早期正常胎儿在正中矢状切面上进行颅后窝结构的测量，得出孕早期通过胎儿正中矢状切面观察测量颅后窝结构是可行的，并进一步对正中矢状切面及经前囟小脑横切面上开放性脊柱裂胎儿的超声表现进行了研究，得出开放性脊柱裂胎儿在上述两切面上，第四脑室与小脑延髓池间分界不清，颅后窝BS与BSOB的比值增大，可见在胎儿正中矢状切面上观测的相关超声指标可有助于开放性脊柱裂的诊断，此时应注意多切面筛查［25］。

3．脊柱横切面与纵切面诊断神经管畸形：ISUOG指南指出脊柱的扫查切面主要在于脊柱横切面与纵切面，通过观察椎骨的排列及完整性，以及外围皮肤的完整性，主要可用于筛查胎儿脊柱裂。一般来说，孕10～11周时超声检查即可出现脊柱声像，但有学者提出，椎骨的骨化中心首先在胸椎下部分和腰椎上部分形成，至17～18周后骶尾部才骨化完成，故18周前超声检查骶尾部脊柱裂易漏诊［26］。

脊柱裂主要分为开放性脊柱裂及闭合性脊柱裂，闭合性脊柱裂检出率低，无明显症状，开放性脊柱裂检出率相对较高，但出生后生存率低，即使存活，也有终生残疾的风险。

由于孕早期胎儿组织结构尚未发育完全，其变化可能比较微小或细微，孕早期诊断脊柱裂仍是极具挑战性的。目前国内外报道，脊柱裂的诊断主要集中在孕中期，主要通过脑部结构的改变如“柠檬头”、“香蕉征”或脊柱的异常形态等来诊断，而据报道，部分“柠檬头”和“香蕉征”的超声表现可在孕早期出现，可通过颅脑切面观察到。而脊柱形态明显的异常于孕早期也可通过脊柱横切面、纵切面及冠状面观察得出［5，11，2728］。顾莉莉等［29］认为可通过脊柱矢状切面筛查有包块突出的开放或闭合性脊柱裂、脊柱侧凸等，再用脊柱的横切面及和冠状切面确认脊柱裂水平以及脊柱的其他异常。脊柱裂超声检查时，需全方位多切面观察脊柱形态［3，5］。

综上，早孕期超声对于NTDs的诊断具有非常重要的意义，系统的产前超声检查是检测胎儿神经管畸形的主要手段，根据超声诊断报告及时采取遗传咨询、治疗或终止妊娠等，可最大限度地确保胎儿质量，达到早发现、早诊断、早干预的目的，为临床提供指导意义，减轻患者的经济与身心负担，为优生优育提供一定的临床指导。

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