不明原因复发性流产的治疗进展

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一配偶连续发生2次及以上无明显诱因的胚胎停育或妊娠物流失。妊娠必须是经过超声或组织学证实的子宫腔内妊娠，不包括生化妊娠和异位妊娠，在育龄期女性中的发病率为1%～3%［1］。反复流产容易引起感染、子宫内膜损伤、宫腔粘连，甚至导致不孕症的发生。目前已知引起复发性流产的危险因素包括遗传性疾病、子宫解剖结构异常、内分泌失调、感染、免疫疾病和环境因素等。但仍有约50%的患者病因不明，称为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）［2］。由于不明原因复发性流产的病因不明，会给患者带来巨大的精神心理压力和再次流产的担忧。对于如何选择治疗方法维持其继续妊娠，是临床工作所面临的一大难题［3］。

复发性流产的病因复杂，患者应先行一些常规检查，如多普勒超声、子宫输卵管造影、夫妇双方染色体核型、激素水平等。在排除已知的危险因素后，对于那些尚未发现其病因的患者可行进一步的检查，如人类白细胞抗原、封闭抗体等同种免疫因素及抗心磷脂抗体（ACA）、狼疮因子（LAC）、抗β2糖蛋白抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体等自身免疫因素和凝血因子Ⅷ、抗凝血酶、活化蛋白C、同型半胱氨酸、血小板聚集功能等凝血功能检查。针对不同病因行相应的治疗，如同种免疫因素引起的流产宜采用免疫治疗；自身免疫因素引起的流产以免疫抑制剂和抗凝剂为主；混合型因素引起的流产可先选择免疫抑制剂及抗凝治疗，待自身免疫因素指标恢复正常后，再行免疫治疗。

一、免疫治疗

淋巴细胞主动免疫治疗（lymphocyte immunization therapy，LIT），即使用丈夫或第三方血液中的淋巴细胞悬液调整浓度为（2～4）×107／ml，取 0．5～0．8 m l悬液于患者双侧前臂4—6点皮内注射，刺激机体产生免疫应答，抑制母体对胚胎的免疫排斥反应。其可能的作用机制是诱导封闭抗体的产生，促进Thl／Th2细胞因子平衡向Th2偏移，降低自然杀伤细胞的活性，促使 Treg细胞增殖，并产生活化作用［4］。目前较多采用的方法是在妊娠前、妊娠后分别进行淋巴细胞主动免疫治疗3次（部分病例6次），间隔3～4周／次，妊娠成功率可达 70% ～90%［5］。罗振宇等［6］对 108例封闭抗体阴性患者行淋巴细胞主动免疫治疗，治疗后封闭抗体转阳率为90．7%（98／108），妊娠率增加，所有孕妇均未出现严重过敏反应、传染病（肝炎、艾滋病等）等不良反应，说明对封闭抗体缺乏患者进行淋巴细胞主动免疫治疗可以改善URSA患者的免疫状态及妊娠结局，且无明显的不良反应。有研究者［7］还发现，URSA患者通过接受淋巴细胞主动免疫治疗能够调节体内免疫细胞亚群，从而提高妊娠率。

静脉注射免疫球蛋白被动免疫治疗（intravenous immune globulin，IVIG）于20世纪80年代末开始应用于URSA，已证明它对于抗甲状腺自身抗体和外周血NK细胞增高的自身免疫类型的患者和同种免疫的因素引起的复发性流产的患者是有益的［8］。这种治疗方法的机制可能与免疫调节有关［9］，它能够激活补体系统、抑制炎性细胞因子产生、降低外周血中NK细胞数目及活性，促进孕卵着床与发育，提高妊娠率。Yamada等［10］对既往有4次或4次以上 60名URSA患者进行研究，发现应用IVIG治疗后妊娠成功率可达89．8%。张宏亮等［11］通过检索国内外数据库、指南等，采用指南研究与评价的评审工具Ⅱ（AGREEⅡ）评价纳入循证指南质量的方法，归纳分析得出URSA患者不推荐应用IVIG的结论。目前尚缺乏明确IVIG应用的指征和治疗方案，其疗效及安全性也尚不统一，加之IVIG成本昂贵，因此，IVIG是否应用于URSA仍存争议。

二、免疫抑制治疗

强的松（prednisone）是一种肾上腺皮质激素类药，t1／2为60分钟，临床最常用的是醋酸泼尼松，其主要用于治疗自身免疫型URSA，能够抑制巨噬细胞吞噬抗原，影响淋巴细胞的识别，阻止免疫细胞的增殖，加快致敏淋巴细胞的解体，促使浆细胞生成抗体减少，抑制胎盘组织产生α肿瘤坏死因子（TNFα）（Th1细胞因子），且不影响抗炎细胞因子 IL10（Th2细胞因子）的产生，还可降低子宫内膜NK细胞的毒性作用［12］。在FDA的分级中泼尼松属于B级，国内外文献均提及在治疗妊娠合并风湿免疫性疾病时，使用小剂量泼尼松是安全的（≤15 mg）［1314］，这为孕前及孕期使用小剂量（5～15 mg／d）的泼尼松提供了理论依据。但目前一项meta分析［15］发现使用泼尼松联合低剂量阿司匹林并不改善妊娠结局。长期使用该药物可产生高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破等一系列不良反应，因此，目前不常规推荐使用。除上述免疫抑制药物外，还有研究者发现［16］使用选择性免疫抑制剂环孢素A可诱导母体对胚胎产生免疫耐受，防止胚胎受母体攻击；使用含卵磷脂的脂肪乳注射液英脱利匹特治疗NK高活性的URSA患者，可提高妊娠率。

三、抗凝治疗

文献表明［17］，部分URSA的患者与妊娠期间凝血功能增强，导致胎盘部位血栓形成有关，对于这类患者给予抗凝药物如小剂量阿司匹林和肝素可以改善高凝状态，预防胎盘梗死，提高妊娠率。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）属于抗凝血酶Ⅲ依赖性凝血酶抑制剂，常规应用5 000 U皮下注射，1～2次／天，从确定妊娠后开始用药。其作用机制可能为防止患者子宫胎盘部位的微血栓形成，改善局部血液循环；调节滋养细胞的生长、分裂、抗原抗体的结合，抑制滋养细胞的凋亡，诱导滋养细胞的侵袭、增殖等过程；抑制补体活性［18］。目前已被认可的疗法是对于APA引起的URSA在整个孕期及产后6周皮下注射肝素进行抗凝治疗［19］。有研究［20］表明，对于有 URSA病史的孕妇，早期应用LMWH可提高活产儿率、增加新生儿体质量，且无明显不良反应。陈欣等［21］回顾性分析了203例血栓前状态URSA患者，证明LMWH治疗后，ACA阳性率由26．6%下降至3．0%，aβ2GP1阳性率降低，纤溶异常的发生率由56．7%降至25．1%。阿司匹林为乙酰水杨酸类药，可通过不可逆的抑制环氧化酶 1（COX1）的活性，使血栓素（TXA2）的生成减少，缓解血管收缩，对抗血小板聚集和血栓形成，改善临床妊娠结局。它最终水解为醋酸与水杨酸，具有一定的保胎作用，不会造成胎儿畸形［22］。一般自25 mg／d小剂量开始，常用剂量为 25～75mg／d。研究［23］发现，多囊卵巢综合症患者在促排卵的过程中加用小剂量阿司匹林可以增加卵泡周围的血流量，增加子宫内膜厚度，提高卵细胞质量及临床妊娠率。Cesarman Maus等［24］发现阿司匹林虽可以预防血栓形成、改善胎盘微循环，但只有抗血小板聚集，妊娠成功率仍然很低。有研究表明，预防性使用抗凝药物，复发性流产率可降低50%，且联合用药效果更佳［15］。文献［25］报道，低分子肝素联合小剂量阿司匹林和单用阿司匹林组相比能显著提高妊娠率。但治疗过程中应监测凝血机制，注意有无瘀斑、血小板减少、过敏性皮疹、牙龈出血等不良反应［26］。治疗过程中，如胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝血纤溶指标恢复正常，可考虑停药。停药后必须每月复查凝血纤溶指标及监测胎儿发育情况，指标异常时需继续用药。

四、地屈孕酮治疗

Hussain等［27］研究表明，补充孕激素对URSA有积极意义。地屈孕酮与内源性孕激素结构相似，是通过与孕激素受体结合发挥保胎作用的一类口服孕激素，其具有易吸收、生物利用度高，代谢稳定，无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用，无女胎男性化，较黄体酮肌肉注射更方便等特点，在临床中得到了广泛的应用。Miko等［28］研究表明，地屈孕酮对免疫耐受的协调有重要的作用，其可降低催产素受体的浓度，减少前列腺素合成，抑制子宫收缩，促进子宫内膜的发育，还能够促进一氧化氮（NO）的生成，扩张血管，增加血流量。杨倩［29］研究表明，与单纯主动免疫疗法治疗相比，地屈孕酮辅助主动免疫疗法能更有效地提高机体内激素水平和妊娠成功率，降低流产率及新生儿畸形率，促进患者体内各项免疫因子趋于平衡，促进受精卵着床和发育，改善妊娠结局。妊娠期使用地屈孕酮未见不良反应报道。

五、中医中药治疗

从中医角度来讲，RSA主要是由于脾肾亏虚、气血失常、冲任不固等引起的。治疗上以补肾健脾、补益气血为主，同时加用疏肝理气、清热化痰、化瘀止血等药物［30］。研究［31］发现，中药能增加子宫内膜厚度，提高生育能力和胚胎的质量，促进胚胎着床，从而提高体外授精胚胎移植周期的成功率。菟丝子、茯苓、白术等能够补肾健脾安胎。当归、川芎、益母草可以养血止血活血，可促进血液循环，缓解高凝状态，防止血栓形成，又可止血，缓解母体对胎盘的排斥，避免发生胎盘剥离。郭玉霞等［32］采用中医传统的针灸疗法治疗URSA，可升高血清中的CD4＋细胞，降低CD8＋细胞，表明针灸疗法可改变患者的T淋巴细胞亚群数量，改善免疫水平，降低流产率。

六、心理治疗

随着生物心理社会的医学模式提出，心理学在RSA治疗中也受到了重视。蔡建红［33］研究发现，在临床上RSA患者的中文版知觉压力量表（CPSS）评分高于一般社会群体，而通过心理干预治疗后，可以明显降低患者的心理压力，降低流产率。有研究表明［34］采用认知法、放松疗法、音乐疗法等方法对URSA进行心理干预，可缓解患者的恐惧、悲观等不良心理，改善妊娠结局。

七、小结

综上所述，目前不明原因的复发性流产治疗方法多采用免疫治疗、抗凝治疗，辅以地屈孕酮、中医中药、心理干预治疗，但疗效仍存在争议。制定合理的有效的的治疗方案仍是临床工作的一大难题。仍需有更多的大样本、多中心的前瞻性随机对照实验，探索更加完善的治疗方案。

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