宫颈腺癌治疗进展

宫颈癌是妇科三大恶性肿瘤之一。宫颈腺癌是宫颈癌亚型中除鳞癌之外最常见的一种类型。在过去的几十年中，宫颈癌发生率逐渐下降，其中最主要是鳞癌发生率的下降，而腺癌的发生率却在增长并呈现年轻化趋势［1］。宫颈腺癌发病隐匿，其与宫颈鳞癌在流行病学、生物学行为及治疗方案等方面均有不同程度的差异，且预后较鳞癌差。Calic等［2］研究发现，早期（ⅠB1—ⅡA）死亡率较同期鳞癌高39%，晚期（ⅡB—ⅣA）死亡率较同期鳞癌高2l%，ⅢB期宫颈腺癌的5年生存率比同期鳞癌低11%。宫颈腺癌的治疗尚无统一标准，且仍存在较多争议，本文就其治疗的现状及进展进行综述。

一、手术治疗

宫颈腺癌手术治疗原则与鳞癌相似，主要适用于早期（ⅠA—ⅡA期）患者。根据2015年 NCCN指南［3］，其首选的治疗方式为广泛性子宫切除＋盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结清扫，而对于放疗后盆腔中心性复发或持续存在的病灶可行盆腔廓清术。

由于宫颈腺癌卵巢转移率明显高于宫颈鳞癌。因此，一般在手术时需同时切除双侧附件，但随着宫颈腺癌发病趋势年轻化及人们对生活质量要求的提高，早期宫颈腺癌患者选择保留卵巢的比例逐渐增加，故保留卵巢的安全性及可行性成为研究焦点。Touhami等［4］研究报道，宫颈腺癌总卵巢转移率为3．7%，ⅠB期宫颈腺癌卵巢转移率为2．0%，研究发现年龄＞45岁、FIGO分期＞ⅠB期、淋巴结阳性、深部间质受侵、脉管间隙受侵、宫旁受侵或肿瘤直径＞4 cm，均为卵巢转移的危险因素，且该研究认为对于早期年轻无危险因素的宫颈腺癌患者，保留卵巢是安全的。Lyu等［5］对1 639例Ⅰ期宫颈腺癌及腺鳞癌患者（年龄≤45岁）进行研究发现，保留卵巢与否对患者总生存率的影响差异无统计学意义，提示对于Ⅰ期宫颈腺癌年轻患者，保留卵巢可能具有肿瘤学安全性。故对于ⅠB期及之前、年龄＜45岁、肿瘤直径＜4 cm、无宫颈深部间质受侵及脉管间隙受侵、无宫旁浸润等危险因素的宫颈腺癌患者可考虑保留卵巢，以提高生活质量。

对于有意愿保留生育功能的早期宫颈腺癌患者，近几年有行宫颈锥切或根治性宫颈切除术的报道。ⅠA1期宫颈腺癌也称宫颈微小浸润性腺癌，其预后相对较好。Meglic等［6］对125例ⅠA1期宫颈腺癌患者的回顾性研究发现，只要精确评估肿瘤浸润深度（≤3 mm）并考虑到手术切缘，对微小浸润性腺癌进行保守治疗（宫颈锥切或单纯性子宫切除术）是安全的，且复发率、淋巴结阳性率及死亡率非常低。Sopracordevole等［7］研究认为，对于要求保留生育功能的ⅠA1期宫颈腺癌患者，只要切缘阴性而且无脉管间隙受侵，行宫颈锥切是安全的。而对于少数ⅠA1期宫颈腺癌合并有高危因素（如脉管间隙受侵）的患者需行锥切加盆腔淋巴结切除术［8］。根治性宫颈切除术对于有意愿保留生育能力的早期宫颈腺癌年轻患者是一个突破性选择。Heipman等［9］对行根治性宫颈切除术的74例早期宫颈腺癌患者和66例早期宫颈鳞癌患者的治疗效果进行了比较，并对同期行根治性子宫切除术的187例早期宫颈腺癌患者进行了分析研究，发现早期宫颈腺癌患者行根治性宫颈切除术和根治性子宫切除术的无瘤生存时间差异无统计学意义，早期宫颈腺癌和鳞癌行根治性宫颈切除术后的无瘤生存时间比较，差异也无统计学意义。Kim等［10］对65例ⅠA—ⅠB1宫颈癌患者的回顾性研究中使用3个因素来确定根治性宫颈切除术的安全标准，包括肿瘤大小≤1 cm，间质受侵≤5 mm和无脉管间隙受侵等。总之，对于要求保留生育功能的ⅠA1期年轻宫颈腺癌患者可考虑行宫颈锥切术，但要保证切缘阴性，术后需严密随访；而对于ⅠA2、ⅠB1年轻宫颈腺癌患者仔细选择之后可行根治性宫颈切除术以满足生育要求。

二、放疗

根治性放疗主要应用于局部晚期（ⅡB—Ⅳ期）宫颈癌患者，宫颈腺癌的放疗敏感性较鳞癌低，其放疗的疗效仍存在争议。Chen等［11］的一项研究纳入了194例行根治性放疗或同步放化疗后的ⅡB期以上宫颈腺癌／腺鳞癌患者，研究发现其5年生存率低于于同期宫颈鳞癌，5年局部复发率高于同期鳞癌。罗敏等［12］认为，可在采取根治性放疗治疗局部晚期宫颈腺癌时行辅助筋膜外全子宫切除术＋双侧附件切除术，以期减少盆腔内复发，但样本量较小，还有待于大样本的进一步研究。对于放疗后复发患者，可考虑对于难以切除的孤立性残留病灶进行单次、靶向、大剂量术中放疗，但关于此种放疗的报道较少，仍需大样本前瞻性研究探索其最佳剂量及应用方式。

关于术后辅助放疗，研究表明对ⅠA—ⅡA期宫颈腺癌有淋巴结转移、切缘阳性及镜下宫旁受累等高危因素的患者给予术后辅助放化疗可改善预后，而对于其他非高危因素患者给予术后辅助治疗并无益处［13］。Shimada等［14］对施行根治性子宫切除术后的820例ⅠB—ⅡB期宫颈癌患者（腺癌280例，139例接受辅助放疗；鳞癌540例，327例接受辅助放疗）的回顾性研究中发现，接受辅助放疗的患者中宫颈腺癌阴道残端和（或）盆腔复发率（24．6%）比鳞癌（10．5%）高，差异有统计学意义。但是对于术后病理提示存在中高危因素（脉管间隙受侵、肿瘤直径＞4 cm、深部间质受侵、切缘阳性、宫旁浸润及淋巴结转移等）者予以辅助放疗仍可以降低患者复发风险。

目前放疗方法主要为盆腔外照射和腔内照射。近年来，以计算机技术和肿瘤影像技术为基础的三维立体定向放疗技术正广泛应用于子宫颈癌的治疗，具有定位精确、剂量优化等优点并减少了放疗并发症。三维体外照射主要包括三维 适 形 放 疗 （three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）和 调 强 放 疗 （intensity modulated radiotherapy，IMRT），Du等［15］的一项研究纳入了120例ⅡB—ⅢB期宫颈癌患者，其中对60例施行IMRT，62例患者采用传统二维放疗，结果发现IMRT患者近远期并发症的发生率显著降低，且其无进展生存时间长于传统放疗患者。三维腔内治疗是指基于图像的三维近距离治疗计划系统（image based brachytherapy，IBBT），它是以三维影像为基础，对靶区及危及器官给予剂量评估，从而在立体空间实现对肿瘤、淋巴引流区、周围正常组织和重要器官精确的剂量分布，较传统腔内治疗有较大优越性［16］。

腔内照射经历了由腔内镭疗到以192Ir为放射源的高剂量率治疗，而252锎的临床应用为近几年的一个进展。Xiong等［17］对106例ⅠB—ⅢB期宫颈癌患者（腺癌和鳞癌患者各53例）进行体外照射联合锎252中子（Cf）腔内近距离照射治疗，结果发现宫颈腺癌患者的5年生存率为566%，无瘤生存率为528%，平均生存时间分别为（764±62）个月，而宫颈鳞癌患者的5生存率为698%，无瘤生存率为679%，平均生存时间分别为（933±43）个月，此外两组的早期放疗毒性都很轻微，治疗晚期并发症主要是放射性直肠炎和膀胱炎，尽管体外照射联合锎252中子（Cf）腔内近距离照射治疗对两种类型宫颈癌都有效，对于宫颈腺癌仍需要一个更加积极的治疗策略。

三、化疗

化疗一般应用于早期术后病理提示有高危因素、晚期或复发患者。目前的化疗方案主要是以铂类药物为基础的一线方案，可单独用药也可与紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨等联合用药，而顺铂联合紫杉醇方案被认为是标准方案［18］。

2015年NCCN指南中仍未单独列出宫颈腺癌的化疗原则及方法，主要参照宫颈鳞，目前对于ⅡB—ⅣA期宫颈腺癌的治疗仍以同步放化疗为主。而Tang等［19］在一项包括880例ⅡB—ⅣA期宫颈腺癌患者的随机对照试验中，对于试验组采用紫杉醇联合顺铂作为新辅助化疗，在根治性同步放化疗前给予1个疗程治疗，在放疗结束后以同样的方案再巩固化疗2个疗程，而对照组仅采用同步放化疗，结果显示与仅实行同步放化疗患者相比，接受辅助化疗的患者获得更长的无病生存期、累计生存期及长期局部肿瘤控制，差异有统计学意义。进而得出结论，对于晚期宫颈腺癌患者，采用紫杉醇联合顺铂作为新辅助化疗＋同步放化疗是一项高效、安全、非常有前景的治疗方案。

近几年研究发现，对于局部晚期宫颈腺癌（locally advanced cervical carcinoma，LACA）患者行术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）比同步放化疗似乎能取得独特的优势。郭苏阳等［20］的研究中将44例ⅠB2—ⅡB期子宫颈腺癌患者随机分为两组，对照组20例采用单纯手术治疗；研究组24例采用紫杉醇联合顺铂或奈达铂化疗1～2个疗程后行广泛性全子宫双附件切除＋盆腔淋巴结清扫术，结果显示新辅助化疗能够使肿瘤体积较前缩小或消失，临床有效率高达 70．8%。Lorusso等［21］对 2003—2010年 FIGO分期为ⅠB2—ⅡB的30例宫颈腺癌患者行顺铂多柔比星紫杉醇（TAP）方案的新辅助化疗发现，该方案具有可接受的毒性反应并且前景较好。Tsubamoto等［22］对肿瘤直径 ＞4 cm的22例LACA患者采用紫杉醇顺铂动脉插管新辅助化疗，总有效率达95．4%。且李桑等［23］的研究表明，新辅助动脉化疗对局部晚期宫颈腺癌产生的组织学痊愈率明显高于静脉化疗，可以减少宫旁浸润和脉管癌栓的发生率，是值得推广的新辅助化疗方式。

近些年来，化疗药物增敏剂的发现降低了化疗药物的使用剂量从而减少了化疗药物对机体造成的不良反应。Li等［24］的一项研究发现，小剂量米非司酮（≤10 mmol／L）可以增强顺铂的化学敏感性及其诱导HeLa细胞凋亡的能力，这种强化效应与HPV E6蛋白的上调以及P53蛋白的下调有关。这些研究可能对提高宫颈腺癌放疗敏感性有帮助。

四、其他治疗进展

分子靶向治疗的研究在宫颈腺癌中仍处于初级阶段，表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂是目前宫颈癌靶向治疗药物研究的主要方向之一，贝伐珠单抗是以VEGF信号通路为靶点的单克隆抗体，贝伐珠单抗联合单药化疗在晚期宫颈腺癌治疗中用药安全且显示了一定的疗效［25］，但受经济条件的限制，样本较少，还有待于大样本的进一步研究。随着分子生物学技术的发展，分子靶向药物的研究逐渐成为未来趋势，并且必将对妇科肿瘤的治疗产生更加深远的影响。

随着介入技术的发展及临床广泛应用，对一些难以切除的宫颈腺癌可行术前介入治疗，比如前面提到的新辅助动脉化疗，或者动脉血管内介入结合抗肿瘤血管生成治疗，等病灶缩小后再行手术，有望取得进一步疗效。

综上所述，宫颈腺癌作为一种特殊的病理类型，目前其治疗尚有不少争议。其治疗原则多参照宫颈鳞癌。对于早期宫颈腺癌，有生育要求的年轻患者可在严格掌握指征情况下考虑宫颈锥切或根治性宫颈切除术，术后需严密随访；无生育要求者可行根治性子宫切除术＋盆腔淋巴结清扫，早期患者可考虑保留卵巢。对于术后病例提示有高危因素者需行术后辅助放化疗。局部晚期宫颈腺癌患者行新辅助化疗可能提高疗效。对于晚期进展及复发患者，可考虑紫杉醇联合铂类化疗以期获得一定疗效。

参考文献

1 Seoud M，Tjalma WA，Ronsse V．Cervical adenocarcinoma：moving towards better prevention．Vaccine，2011，29：91489158．

2 Galic V，Herzog TJ，Lewin SN，et al．Prognostic significance of adenocarcinoma histology in women with cervical cancer．Gynecol Oncol，2012，125：287291．

3 NCCN Guidelines Version 2，2015．Cervieal cancer http：／／www．nccn．org／professionals／physician＿gls／pdf／cervieal．pdf．

4 Touhami O，Plante M．Should ovaries be removed or not in（early stage）adenocarcinoma of the uterine cervix：a review．Gynecol Oncol，2015，136：384388．

5 Lyu J，Sun T，Tan X，et al．Ovarian preservation in young patients with stage I cervical adenocarcinoma：a surveillance，epidemiology，and end results study．Int J Gynecol Cancer，2014，24：15131520．

6 Meglic L，Pogacnik RK，Rakar S，et al．Clinical outcome of patients with microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix．Eur J Gynaecol Oncol，2013，34：296269．

7 Sopracordevole F，Canzonieri V，Giorda G，et al．Conservative treatment of microinvasive adenocarcinoma of uterine cervix：long term follow up．J Low Genit Tract Dis，2012，16：381386．

8 Al Kalbani M，McVeigh G，McCluggage WG，et al．Do FIGO stage IA and small（≤2cm）IB1 cervical adenocarcinomas have a good prognosis and warrant less radical surgery？Int J Gynecol Cancer，2012，22：291295．

9 Helpman L，Grisaru D，Covens A，et al．Early adenocarcinoma of the cervix：is radical vaginal trachelectomy safe？Gynecol Oncol，2011，123：9598．

10 Kim HS，Choi CH，Lim MC，et al．Safe criteria for less radical trachelectomy in patients with early stage cervical cancer：a multicenter clinicopathologic study．Ann Surg Oncol，2012，19：19731979．

11 Chen JL，Huang CY，Huang YS，et al．Differential clinical characteristics，treatment response and prognosis of locally advanced adenocarcinoma／adenosquamous carcinoma and squamous cell carcinoma of cervix treated with definitive radiotherapy．Acta Obstet Gynecol Scand，2014，93：661668．

12 罗敏，杨佳欣，沈铿，等．局部晚期宫颈腺癌根治性放疗后辅助子宫切除术的临床分析．生殖医学杂志，2012，21：47．

13 闻强，方素华．宫颈腺癌早期手术治疗及预后分析．中国妇幼健康研究，2014，5：888890．

14 Shimada M，Nishimura R，Nogawa T，et al．Comparison of the outcome between Cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma patients with adjuvant radiotherapy following radical surgery：SGSG／TGCU Intergroup Surveillance．Mol Clin Oncol，2013，1：780784．

15 Du XL，Tao J，Sheng XG，et al．Intensity modulated radiation therapy for advanced cervical cancer：a comparison of dosimetric and clinical outcomes with conventional radiotherapy．Gynecol Oncol，2012，125：151157．

16 王璐璐，孔为民．放疗新技术在子宫颈癌治疗中应用的进展．中华妇产科杂志，2013，48：792794．

17 Xiong Y，Liu J，Chen S，et al．Combination of external beam radiotherapy and Californium （Cf）252 neutron intracavity brachytherapy is more effective in controlof cervical squamous cell carcinoma than that of cervical adenocarcinoma．Med Oncol，2015，32：231．

18 Fujiwara K，Monk B，Devouassoux Shisheboran M．Adenocarcinoma of the uterine cervix：why is it different？Curr Oncol Rep，2014，16：416．

19 Tang J，Tang Y，Yang J，et al．Chemoradiation and adjuvant chemotherapy in advanced cervical adenocarcinoma．Gynecol Oncol，2012，125：297302．

20 郭苏阳，杨波，李群，等．术前新辅助化疗在Ⅰb2～Ⅱb期子宫颈腺癌中的应用效果观察．蚌埠医学院学报，2014，39：875878．

21 Lorusso D，Ramondino S，Mancini M，et al．Phase II trial on cisplatin adriamycin paclitaxel combination as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical adenocarcinoma．Int J Gynecol Cancer，2014，24：729734．

22 Tsubamoto H，Maeda H，Kanazawa R，et al．Phase II trial on neoadjuvant intravenous and trans uterine arterial chemotherapy for locally advanced bulky cervical adenocarcinoma．Gynecol Oncol，2013，129：129134．

23 李桑，谢榕，林玉珍，等．局部晚期宫颈腺癌新辅助化疗方式探讨．现代肿瘤医学，2011，19：25082510．

24 Li C，Ye H．Mifepristone sensitizing cisplatin for cervical adenocarcinoma HeLa cell sensitivity to chemotherapy and its mechanism．Eur J Gynaecol Oncol，2013，34：142147．

25 欧鹏举，安煜致．贝伐珠单抗联合单药化疗治疗晚期宫颈腺癌的疗效研究．中国全科医学，2015，11：13431345．