卵巢上皮性交界性肿瘤的诊疗、预后及术后妊娠的研究进展

卵巢上皮性交界性肿瘤（borderline ovarytumours，BOTs）是一种低度恶性潜能、性质介于良恶性之间的肿瘤，早在1929年，Toylar提出了类似名称，1973年WHO正式采用此种分类，以将有无间质浸润作为区别交界性肿瘤及癌的要点，使其成为独立良恶性肿瘤之外的类型。BOTs好发于生育年龄，发病年龄较浸润癌早10年，更倾向于育龄期妇女［1］，临床上常表现为生长缓慢、转移率低、复发迟。发病可能与激素有关，在BOT中，以浆液性及黏液性最多见，二者合计可达到 95%［2］，其中浆液性（serous borderline ovary tumour，SBT）占50% ～65%，黏液性（mucious borderline ovary tumour，MBT）占35%～46%，其余如子宫内膜样、透明细胞样等均少见。治疗方法以手术为主，预后较好，部分患者辅以化疗，但目前为止化疗的疗效并不能完全确定。本文就卵巢上皮性交界性肿瘤的诊断、治疗及预后进行深入探讨。

一、卵巢上皮性交界性肿瘤（BOTs）的诊断

1．临床表现：BOTs常无特征性临床表现，首发症状可表现为下腹部疼痛或腹胀，也可因增大的卵巢肿物出现尿频、便秘等压迫症状，若有肿瘤破裂，可有急腹症表现。

2．影像学检查：超声、CT、MRI对卵巢肿瘤的诊断及鉴别有一定意义，其中超声敏感度较高。有研究指出，当囊性包块内含有的乳头为阴道超声灰阶的唯一异常表现、彩色多普勒提示包块的血流阻力指数（RI）较低（p＜050）时应疑为BOTs［34］，且有研究发现恶性肿瘤的无限制生长是主要由于其内新生血管的形成，同时应用超声血管造影可明确肿瘤内部血液循环分布，为肿瘤的诊断提供了新的思路［5］。CT、MRI敏感性及特异性并不优于超声，且价格较为昂贵，多用于判断年轻患者手术能否保留生育功能。

目前，PET CT已应用于各学科肿瘤的检查，尤其是在肿瘤淋巴结转移方面有独特的优势。有学者认为，PET CT是检测卵巢恶性肿瘤术后复发及转移最准确的影像学检查方式［6］，已有不少学者研究PET CT对于妇科肿瘤的诊断价值［79］，但是对于 BOTs的相关研究较罕见，BOTs淋巴结转移较少见，PET CT对BOTs的诊断是否有推广价值，还需进一步研究探讨。

3．肿瘤标记物测定：常用于卵巢上皮性肿瘤检查的标记物有CA125、CA199及CEA。CA125是目前常应用于检测卵巢癌的肿瘤标记物，而在交界性肿瘤中则报道不一。Gotlieb等［10］研究发现浆液性肿瘤中CA125的阳性表达率及平均水平均明显高于黏液性肿瘤；CA199及CEA则多表达于黏液性肿瘤；因CEA阳性率较低，适用于组织学类型的鉴别［11］。

4．病理诊断：BOTs的术前诊断常不能明确诊断，需要病理学的支持。术中诊断则需依靠冰冻切片病理检查，最终诊断依靠石蜡切片病理检查。但有时术中诊断于术后诊断并不相同，如有一小部分会在术后诊断为卵巢癌，这可能与术中冰冻切片取材不足或阅片者经验不足有关，也有可能与肿瘤本身性质有关，因此，术中冰冻应尽量切取乳头、破口处及实质性成分［12］。其中有无破坏性的间质浸润是区别交界性肿瘤与浸润性癌的重要标准。

浆液性卵巢上皮性交界性肿瘤（SBT），常为双侧，分为囊内型和囊外生长型，囊外生长型常可伴发盆腹腔的多发瘤灶。组织学分型包括经典型和微乳头型，经典型较多见，微乳头型仅占5%～10%。1990年Bell等提出了微浸润的概念，10%～15%的S BOT伴有微浸润。现在认为单一浸润灶的直径小于等于5 mm为微浸润的诊断标准，有微浸润者卵巢外种植及治疗后复发概率要高于无微浸润者［13］。20%～45%的患者在诊断时已有卵巢外腹膜的种植，其中60%～85%为非浸润性种植，预后较好；其余少数的浸润性种植提示其生物学行为相当于分化较好的浆液性卵巢癌，是提示不良预后的一个因素。

黏液性卵巢上皮性交界性肿瘤（MBT）分为肠型（IMBT）和米勒管黏液性（MMBT），肠型常为单侧，肿瘤体积较大，可发展为肠型黏液癌，与IMBT区别在于间质浸润是否超过5mm。MMBT多为双侧，肿瘤常为囊实性，约20%伴有腹膜种植及淋巴结转移，但大都预后较好［14］。10% ～15%的MBT伴有腹膜假粘液瘤，原发瘤多位于阑尾或胃肠道，非卵巢；约9%的MBT伴有微浸润，但文献报道MBT伴有微浸润并不影响患者预后［15］。

二、卵巢上皮性交界性肿瘤（BOTs）的治疗

手术治疗是BOTs的基本治疗方法，治疗原则于卵巢癌相同。手术主要分为两大类，一类是全面分期手术，即根治性手术；另一类是保留生育功能的保守手术。由于BOTs多发病于育龄期妇女，要求行保守手术的患者越来越多，但保守手术的可行性、手术范围的大小、术后是否行辅助化疗及术后妊娠率如何仍存在争议，具体的手术实施应综合考虑各方面因素，选择最佳手术方案。对于是否行辅助化疗，目前仍存在较大争议。

1．全面分期手术：一般对于无生育要求的Ⅱ期及以上患者可行全面分期手术。包括留取腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查、全面探查全部腹膜和腹腔脏器表面、活检或切除所有可疑病灶、随机多处腹膜活检、全子宫加双附件切除、大网膜切除，对于MBT还应同时切除阑尾。至于是否常规行淋巴结切除手术，多数专家持否定意见［16］，虽然全面的淋巴结切除有助于肿瘤的分期，但对患者的预后并无积极意义，建议只有在有浸润性种植、发现增大淋巴结及存在不良预后因素时进行淋巴结切除手术。

2．保留生育功能的保守手术：保留生育功能的保守手术即为至少保留患者的一侧附件。目前普遍认为Ⅰ期无浸润性种植的患者行保守手术是安全可行的。研究发现，单纯的肿瘤切除复发率较附件切除明显增高，因此建议保守手术首选单侧附件切除［17］。但对于为双侧性肿瘤、患者曾经已切除一侧附件但存在较多的正常卵巢组织及肿瘤易于剔除干净的情况下，可行单纯肿瘤切除。保守手术术后复发率较全面分期手术高，但多项研究表明两者远期生存率并无差异。因BOTs术后复发进展为浸润性癌的患者非常罕见［18］，若复发病灶比较局限，也可再次行保守手术，但需密切随访。

3．腹腔镜手术：腹腔镜手术目前广泛应用于妇科手术，对于卵巢肿瘤的手术应用也日趋完善。但腹腔镜手术中发生肿瘤破裂的概率要远高于开腹手术，虽然肿瘤破裂是否影响患者的无瘤生存期及生存率现尚不明确，术中还是应尽量避免肿瘤破裂的发生。腹腔镜治疗BOTs值得关注的另一方面就是是否发生穿刺孔转移。在卵巢癌的治疗中，已有部分研究表示发生穿刺孔转移的概率非常低，且与未发生穿刺孔转移的患者相比生存率并无差异［19］，但仍需要进行大量相关性研究验证。在BOTs的治疗领域中该研究较少。综合考虑，腹腔镜手术适用于分期较早、肿瘤体积较小且包膜完整的患者。

4．辅助化疗：BOTs发展缓慢、术后复发概率低、预后好，目前辅助化疗效果不明确，是否进行辅助化疗存在较大争议。有临床研究表明术后给予辅助化疗不仅不能减少复发率及降低死亡率，部分患者反而因过度的化疗出现更多并发症［20］。有学者建议，对于存在复发高危因素且身体条件允许的患者可行辅助化疗，如年龄大于55周岁，肿瘤巨大，有外生乳头，肿瘤破裂增加盆腹腔种植转移几率，分期较晚如有腹水或腹腔广泛粘连，多倍体或存在多核异型，CA125等各项肿瘤标记物显著增高，特殊病理类型如微乳头、微浸润、浸润性种植等［21］。这些因素直接反映了卵巢外种植及术后病灶残留可能。化疗方式上腹腔化疗要优于静脉化疗，主要采用以铂类为基础的化疗方案，酌情行3～6周期，但腹腔化疗易引起广泛粘连，导致二次手术困难。

三、卵巢上皮性交界性肿瘤（BOTs）的预后

BOTs手术治疗效果好，复发率低，预后也相对较好，Trimble等［22］报道表示术后10年生存率，Ⅰ期达99%，Ⅱ期98%，Ⅲ期96%，Ⅳ期77%。预后相关因素有初次手术范围、残留病灶大小、肿瘤组织学类型、手术分期等，腹膜种植是BOTs的独立危险因素。对于有复发高危因素的患者可采用术后辅助化疗，并密切随访。因为BOTs大部分为远期复发，建议至少随访10年左右，甚至终身随访，同时根据随访结果采取相应处理，有生育要求患者同时给予指导妊娠。

四、卵巢上皮性交界性肿瘤（BOTs）保守手术后妊娠情况

BOTs常发病于育龄期妇女，且1／3的患者常合并不孕，因此对于保守手术后妊娠情况比较关注。有学者对BOTs保守手术术后妊娠情况进行分析，妊娠率约为62．5%，自然受孕率较高，同普通人群相似［23］。有学者建议［24］，生育时机的选择最好避开肿瘤复发高峰期，可在术后6～12个月内尝试，也可在度过复发高峰期之后。此外，手术本身可能发生的卵巢功能降低、术后粘连或其他因素也会影响生育状况，引起术后不孕症的发生。因此，术后是否采取辅助生育措施及其安全性成为了焦点问题。一项回顾性研究表示，对于早期的BOTs患者进行辅助生育是安全可行的，但对于进展期 BOT患者则需谨慎［25］，Mdhdavi等［26］的研究表明，使用促排卵药物和BOTs的发生有关。因此，当BOTs患者合并不孕时，应谨慎选择及使用相关辅助生育药物。

另外，用于BOTs的术后化疗常用铂类联合紫杉醇，药物均有细胞毒性，对生长卵子有DNA毒性作用，同时可抑制卵巢功能，降低妊娠率［24］。目前有关BOTs术后化疗对于妊娠影响的报道较少见，但卵巢癌术后与此相关的报道均认为除外孕早期，铂类联合紫杉醇的化疗方案对妊娠几乎没有不良影响［2728］。因此，是否可以认为当化疗的药效消失后，BOTs患者可以妊娠且无须担心化疗的远期影响。虽有报道认为停用化疗药物6～12个月后方可妊娠，但目前认为仍需大量相关研究及密切随访来验证。

至于患者完成妊娠后是否行二次根治性的手术并存在什么样的影响，目前尚无明确报道，应根据患者意愿及随访条件决定。

综上所述，卵巢上皮性交界性肿瘤的诊断率逐年上升，但预后较好，手术是其主要的治疗手段，最好的选择是行根治性手术，若有生育要求的患者可采取保守手术，并在术后根据医生指导选择自然妊娠或辅助生育，同时需密切随访，包括影像学检查及血清肿瘤学指标检测。存在复发高危因素的患者可根据具体情况采取术后辅助化疗。相信随着医学的发展，BOTs的诊断及治疗会更加的完善。

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