一、概述
肾单位肾痨(nephronophthisis，NPHP)是一种主要累及肾小管-间质的常染色隐性遗传的囊性肾疾病。病名来源于希腊语，意思是“正在消失的肾单位(disintegration of nephrons)”，指随着肾疾病的进展肾体积越来越小[1]。NPHP相对罕见，发病率明确，全球为1∶900 000～1∶50 000，具体加拿大约1∶50 000，芬兰约1∶61 800，美国约1∶1 000 000，而我国尚无相关数据。因为NPHP诊断相对困难，实际发病率可能更高，如在儿童终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)人群中，美国NPHP占5%，英国占6.5%[1-2]。
NPHP临床特征主要为多尿、多饮、继发性遗尿症和贫血。临床上，根据ESRD发生的年龄NPHP可分为三型。青少年型(1型)最为常见，特征为ESRD平均年龄13岁[3]，临床症状出现年龄可早至6岁。婴儿型(2型)最为罕见，ESRD发生于4岁之前[4]。成人型(3型)ESRD平均年龄19岁[5]。在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)早期，NPHP的症状很轻微，超声肾正常或显示非特异性改变如回音性增加，进展至ESRD时可有严重贫血、生长迟缓和高血压，超声肾变小、肾回声增强，伴随皮-髓质囊性改变和皮髓分界[6]。NPHP的肾病理没有特异性，主要为小管间质改变包括小管萎缩、小管基底膜增厚或变薄、间质纤维化和炎性改变。与其他类型不同，婴儿型NPHP超声显示肾增大，组织病理显示NPHP(间质纤维化和小管萎缩)和多囊性肾疾病(广泛囊肿形成、肾增大)的重叠特点。国内有学者研究显示，中国婴儿型NPHP病因可能以NPHP3最为常见[4]。NPHP的临床表现为无特异性，其他肾疾病如原发性高草酸尿症也可以有相同的症状。
NPHP的诊断依赖于肾活检或基因检测。如果发现NPHP相关致病基因的复合杂合突变或纯合突变时，可以明确诊断。然而，不幸的是已知的相关基因突变分析，仅约1/3结果为阳性，而另2/3患者结果为阴性，提示可能存在其他未知的致病基因[7-9]。已知在所有NPHP相关基因突变所致的NPHP患者中，以NPHP1的纯合缺失突变最为常见，约占20%[10-11]。
近年研究发现，所有NPHP系列基因的蛋白产物都表达于哺乳动物大多数细胞的初级纤毛，这可以解释其基因的多效性。因此如果NPHP同时合并肾外受累表现，占10%～15%，称之为NPHP相关的纤毛病(NPHP-related ciliopathies，NPHP-RC)。常见的肾外表现包括视网膜退行性变(retinal degeneration)、肝胆疾病(hepatobiliary disease)、小脑蚓部发育不全(cerebellar vermis hypoplasia)、偏侧性缺陷(laterality defects)、智能障碍(intellectual disability)和肋骨、指/趾骨和长骨短小畸形(shortening of ribs, phalanges and long bones)。这些肾外表现多见于一系列综合征，包括如Senior-Løken综合征、Joubert综合征、Bardet-Biedl综合征和Jeune综合征等[11]，见表1。近年来，又有学者提出肾脏纤毛病(renal ciliopathies)的术语[12]，指以肾单位肾痨、囊性肾病(cystic kidneys)或肾囊性发育不良(renal cystic dysplasia)为特征的人类遗传病。除了上述相关综合征以外，包括常染色体显性遗传性多囊肾、常染色体隐性遗传性多囊肾、结节性硬化症、Lowe综合征等多种疾病均属此类[10]。
二、相关致病基因
NPHP是一组遗传异质性疾病，自从1997年NPHP1基因发现以来，目前已经有20个NPHP相关基因被鉴定、明确，分别命名为NPHP1～18，以及NPHP1L和NPHP2L，其编码蛋白被称为Nephrocystins[2, 11, 13]。除此之外，目前已知还有其他约30个致病基因和肾纤毛病相关，见表2。这些基因的编码蛋白Nephrocystins均表达于多种组织的初级纤毛，分享共同的蛋白组件，干涉、调节多个信号传导通路，而这些信号传导通路对于多种不同器官系统的发育、维持有重要的作用[10, 14]。
表1NPHP相关肾外表现和综合征
表2NPHP-RC相关致病基因和肾脏表型
ATD:asphyxiating thoracic dystrophy; BBS:Bardet-Biedl syndrome; CED:cranioectodermal dysplasia; COACH:cerebellar vermis hypo/aplasia,oligophrenia,ataxia,coloboma and hepatic fibrosis; JBTS:Joubert syndrome; LCA:Leber congenital amaurosis; MKS:Meckel-Gruber syndrome; MZSDS:Mainzer-Saldino syndrome; NPHP:nephronophthisis; SLSN:Senior-Løken syndrome.
三、临床表现、诊断和治疗
NPHP无论起病年龄、病程进展及临床症状均无特异性[15]。常见的临床表现可有低出生体重、多饮、多尿、烦渴、生长发育迟缓、代谢性酸中毒、贫血、肾功能衰竭。尿常规检查多有尿比重下降，可伴有镜下血尿和蛋白尿，蛋白尿多为少量小分子蛋白尿，但亦可表现为肾病水平白蛋白尿。影像学肾回声多增强，体积多小但也可大小不一，多有囊肿形成但也或有或无，多伴有肝功能异常和回声[6]。NPHP的肾病理主要为肾小管、间质受累，表现为三联征，肾小管囊性变和萎缩、肾小管基底膜完整性破坏(表现为不规则增厚或变薄)、肾间质炎性细胞浸润和纤维化；但同时也可以有肾小球受累表现如肾小球基底膜破坏(节段皱缩)，伴或不伴局灶节段或球性肾小球硬化[16]。
NPHP的临床诊断，需要详细的家族史和检查，包括寻找相关的肾外表现如眼球运动异常、视网膜病变、共济失调、多指/趾畸形和心脏畸形等证据。详细的家族史一方面有助于诊断，另一方面可提示家族中哪些成员需要进一步检查。适当的常规检查包括肝、肾功能，尿浓缩能力，肝、肾超声，必要时中枢神经系统成像，眼科相关检查。临床遗传咨询完成以后，采集血样送遗传中心进行相关基因突变分析。凡是临床表现包括肾在内的多脏器受累特别是肝、肾联合受累，有肾小管受累证据，如低比重尿、小分子蛋白尿，肾脏体积偏大或正常，有或无肾囊性病变，均应考虑NPHP的可能，需行相关致病基因突变分析，以证实或除外诊断。另外，目前已知NPHP是儿童和青少年不明原因肾衰竭最常见的原因之一，而其临床表现无特异性，因此凡是儿童和青少年不明原因肾衰竭均应除外NPHP的可能[1]。因为NPHP临床缺乏特异性、基因型和临床型无明确对应关系，兼之其相关致病基因众多、无明确热点基因和热点突变，因此凡是怀疑NPHP者应该常规行囊性肾疾病相关基因二代测序突变分析，以尽快明确诊断。
目前，尚没有针对NPHP和NPHP-RC的有效治疗手段，常规治疗措施包括保肝、营养、支持、对症，肾衰竭者需替代治疗，因其临床多同时累及肝、肾，最终多需肝、肾联合移植，总体预后较差[17]。如果进入CKD/ESRD阶段，需要定期复诊进行管理。有肾外表现的患儿，需要在相关专科医疗中心进行治疗。临床医师应该重点关注肾替代治疗申请程序的最佳时机，以便当有机会时能尽早进行肾移植。随着对NPHP发病机制的逐渐了解，其治疗的前景是光明或有希望的。近些年，多种药物包括血管加压素受体拮抗剂(vasopressin receptor antagonists)、雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitors)、雷公藤内酯(triptolide)和细胞周期蛋白B激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor)已经被证实能有效减少或缩小NPHP和ADPKD动物模型中的肾囊肿。有些药物正在或已经被用于成人患者的临床试验[18-19]。此外，更多的可能有潜在治疗作用的药物正在用于斑马鱼(zebra
sh)纤毛病模型的筛选试验[20]。一旦进入ESRD，肾纤毛病患者需依赖于侵袭性治疗例如血液透析或肾移植策略，这将明显影响患者本人和家属的生活质量。可喜的是，随着当前新一代测序(Next-generation sequencing)技术的进步，更多的NPHP相关致病基因被鉴定，这为寻求新的个体化治疗措施打开了一扇窗户，随着发病机制的深入了解，靶向治疗药物的筛查成为可能[21]。
总之，随着医学的进步特别是分子生物学技术的飞速发展，越来越多的NPHP-RC相关致病基因被认识和发现，临床上NPHP-RC也越来越受到重视，已成为儿童和青少年遗传因素所致肾衰竭最常见的原因之一，相信不久的将来，基于不同基因指导的NPHP-RC临床诊断、分型和靶向治疗将成为可能。
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