米非司酮联合米索前列醇用于终止早期妊娠已被证实是一种安全有效的非手术方法。相对于手术负压吸宫，它具有安全、方便、损伤小等优势。但药物流产(简称药流)后长时间的阴道出血是限制医生和早孕妇女选择药物终止早期妊娠的一个重要因素，因此，减少药流后阴道出血可以提高药物流产的可接受性。目前，临床研究发现药流后使用短效复方口服避孕药(Combine oral contraception, COC)、雌激素配伍孕激素以及中成药能减少阴道出血[1]。同时药物流产后即时应用COC，作为一种高效的避孕方式，能同时避免药流后转经前的再次意外妊娠。本研究在本院开展流产后关爱服务、降低重复流产，给流产女性提供药流术后即时实施避孕措施的基础上，探索药物流产后服用复方短效避孕药对流产后阴道流血的临床作用。
对象与方法
一、对象
选取2016年1—8月来本院妇产科就诊，自愿要求行药物终止早期妊娠的健康流产女性200例。本研究获得本院伦理委员会的批准。纳入标准：①妊娠≤49 d，B超确诊宫内妊娠，无常规药物流产及服用COC禁忌证；②年龄≤40岁，近半年规律月经(即月经周期为21～35 d，经期3～7 d)；③术前常规检查均正常；④药物流产当日在医院观察到完整孕囊排出，并能连续服用研究药物21 d。排除标准：不全流产、稽留流产等病理性妊娠。药物流产后给予中成药妇平胶囊预防感染和八珍益母胶囊促进宫内残留物的排出。优思明组100例，对照组100例。两组年龄、体重指数(BMI)、生育史、妊娠时间(天)、孕囊平均直径(mm)、子宫的位置(前、中、后)比较，差异均无统计学意义，见表1。
表1两组一般情况比较
二、方法
1.流产顺序及服药方法：对2016年1—8月来本院要求药物终止早期妊娠的健康女性，在签订知情同意书后，提供米非司酮合用米索前列醇终止早期妊娠的同时提供流产后计划生育服务(即流产后关爱服务Post-abortion care，PAC)。按照人工流产后计划生育服务指南[2]，观察流产当日孕囊排出情况，孕囊排出后，根据药物流产女性的知情选择，流产后当日服用短效复方口服避孕药优思明(优思明组COC)或流产后不选择短效避孕药避孕(对照组)。②两组药物流产的给药方法均按药物流产常规服用药物，每日早晨在家空腹口服米非司酮(新华联制药厂，25 mg/片)75 mg，连服2 d，第3日早晨空腹来医院口服米索前列醇(新华联制药厂，0.2 mg/片)0.6 mg，观察当日孕囊排出情况。③优思明组用药前充分告知短效口服避孕药的功能及可能发生的不良反应，在孕囊排出后当天开始口服优思明，1片/天，连服21 d。两组均于流产后即日口服中成药妇平胶囊预防感染和八珍益母胶囊促进子宫收缩。嘱流产女性药流后2周及转经后到门诊或电话随访。
2.观察指标：研究观察项目包括孕囊排出后阴道持续出血时间、流产结局、孕囊排出后15～21 d宫内残留物和子宫内膜厚度，转经时间等。
3.药物流产不全清宫指标：①流产当日阴道出血量大于100 ml；②流产后15天超声检查宫内有残留物，复查血hCG，如大于1000 U/L，则建议清宫术。
4.统计学处理：采用SPSS 19.0统计学软件对数据分析。计数资料采用χ2检验，等级变量采用Cochran-Mantel-Haenszelχ2检验；计量资料采用两独立样本的t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、孕囊排出当日出血情况
优思明组出血量多于月经量16例(16%)，对照组13例(13%)，两组比较差异无统计学意义，见表2。
表2两组药流后阴道流血量[例(%)]
二、药流后15～21天复诊B超宫内残留物及子宫内膜厚度
两组药物流产后15～21 d行超声检查显示，优思明组83例，子宫内膜平均厚度(6.6±3.8)mm，对照组80例，子宫内膜平均厚度为(4.1±2.4)mm，两组比较，差异有统计学意义；优思明组宫内残留物17例，平均直径(14.2±4.9)mm，对照组20例，平均直径(13.9±4.4)mm，两组比较差异无统计学差异。
三、药物流产后结局、阴道流血和转经时间
优思明组完全流产率94%(94/100)，对照组86%(86/100)，两组差异有统计学意义；两组不全流产均经清宫术送检的病理报告证实，优思明组6%(6/100)需要清宫，对照组14%(14/100)需要清宫。
优思明组药物流产后平均出血时间短于对照组，月经恢复时间早于对照组，差异有统计学意义；但两组转经后的行经时间比较，差异无统计学意义见表3。
表3两组药物流产后结局、阴道流血和转经时间(d)
讨 论
每年我国非意愿妊娠妇女较多采用人工流产终止，其中重复流产占50%。有研究报道，52%年轻流产女性表示术后不能杜绝性行为[2]。且人工流产后，排卵功能迅速恢复。因此，根据国家人工流产后计划生育服务指南，本院在开展流产后关爱服务降低重复流产的基础上，建议流产女性术后及时落实高效的避孕措施，如药物流产当天孕囊完整排出后服用短效避孕药，以避免非意愿妊娠的再次发生[3]。
目前研究认为，存在诸多因素导致药流后长时间的阴道出血。有研究[4]认为药流后蜕膜或滋养叶组织残留滞留宫腔，影响子宫收缩是导致药物流产后阴道出血的重要原因。但Milne等[5]研究发现，使用米非司酮终止早期妊娠后，蜕膜组织中ER的免疫活性也显著下降。雌激素不能发挥生物学效应，使子宫内膜创面修复发生障碍, 同时降低子宫平滑肌对催产素的敏感性，蜕膜不易排出，滞留宫腔，导致流产后子宫出血时间延长。药物流产孕囊排出后，蜕膜的脱落和子宫内膜的增生修复也是影响药流后阴道出血的重要原因。朱聿君等[6]研究发现，使用米非司酮后蜕膜中bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)升高，促进蜕膜中血管再生加速，影响蜕膜在短时间快速脱落而导致药流后出血时间延长。同时，随着蜕膜的排出，使微环境中的高浓度bFGF遭到破坏，影响内膜修复，也导致子宫出血时间延长。
药流后长时间阴道出血,及超声检查宫腔残留物(宫内混合回声)易导致流产女性的过多焦虑，使得临床医生或部分药流妇女过早的选择清宫手术干预，从而人为的导致药流失败率的升高以及对妇女的造成二次伤害[7]。而长时间的阴道出血也可能会导致贫血或者感染，甚至更加严重的后果。
目前针对药流后阴道出血治疗的研究现况[8]，主要包括使用短效复方口服避孕药(COC)、雌激素配伍孕激素或中成药配伍治疗。研究显示[9]，排卵最早可能发生在药物流产后的第8天，超过83%的女性在药流后第一次转经前能产生排卵，同时[10]转经前再次妊娠者占2.3%。因此，流产后女性都不可避免要面对再次妊娠的风险。所以药物流产后即时应用COC能有效缩短阴道出血时间，且还能作为一种高效避孕方式，避免药流后短时间再次妊娠造成的伤害。
针对国内妇女存在对常规复方口服避孕药易增加体重的担忧，本研究选择复方短效避孕药优思明，其所含的屈螺酮(drospirenone，DRSP)结构类似天然孕酮[10]。除具有高孕激素活性及抗性激素活性、抗雌激素效应外，还有轻度抗盐皮质激素(抗醛固酮)作用，可降低醛固酮依赖性的液体潴留，服药后体重没有改变或轻度下降。有研究显示[11]，药流后服用COC的受试者对优思明满意度较高。
正如文献报道[12]药物流产后立即口服复方短效避孕药已成为降低药流后阴道出血和避免转经前再次意外妊娠的一种安全有效而便捷的方法。本研究显示，药物流产后服药优思明组和对照组相比较，能减少药流后阴道流血时间，促进子宫内膜修复，缩短月经恢复时间，提高完全流产率，差异有统计学意义。该结果与邓小艳[13]和李燕萍[14]所报道的研究结果一致。邓小艳等[13]报道药流后服用炔雌醇环丙孕酮(达英-35)组阴道出血持续时间短于对照组，月经恢复时间较对照组提前；李燕萍等[14]报道药流后服药屈螺酮炔雌醇片组与对照组比较，出血时间、月经恢复时间、清宫率均有差异。Yan等[15]药物终止早期妊娠后即刻服用短效避孕药的影响的荟萃分析结果中，药流后阴道出血的时间，口服短效避孕药明显低于对照组；两组阴道出血量、转经时间均有差异，该荟萃分析结果中有关阴道出血量两组有差异，与本研究结果不同。另外，王彩燕[16]道药流后服药妈富隆与对照组比较，阴道流血时间无差异，与本研究结论不一致；但是转经时间，妈富隆组较早，该结果与本研究结论一致。
本研究使用的短效避孕药优思明(Yasmin)为复方制剂，每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.03 mg。药物流产后卵巢功能尚未自然恢复时，复方避孕药中稳定的雌孕激素可以促进内膜增生、修复，维持内膜的完整性可以减少出血量，且能加速月经来潮，形成一次药物刮宫，促进宫腔内残留组织的排出，提高完全流产率。但本研究发现两组药流后复查宫内残留物比较无统计学差异，与肖凤华等[17]的研究结果一致，因此，对于雌孕激素能否有效促进宫腔内残留物的排出及具体作用机制，仍需要进一步研究。
尽管有文献报道[18]药流后使用雌激素和孕激素相比使用COC能更好地缩短阴道流血时间，但是考虑到药流后使用COC可以有高效避孕作用。因此，本研究推荐流产后使用避孕药缩短阴道流血时间。由于本研究样本量较小，所以今后应开展多中心、大样本随机对照研究，寻找最佳的药流后减少阴道出血的治疗方法。
参考文献
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16 王彩燕,黄紫蓉,李笑天.雌孕激素用于减少药物流产后阴道出血的疗效观察.中华医学杂志,2011,91:3179-3181.
17 肖凤华,李美芳.妈富隆治疗药物流产后并发症的临床研究.热带医学杂志,2015,15:966-968.
18 杨建庆.雌孕激素用于减少药物流产后阴道出血的临床疗效分析.中国医药指南,2012，20:487-488.