妊娠合并血栓性微血管病2例并文献复习

临床资料

病例1，女，24岁，G1P0。主因孕7+月，发现血压升高伴双下肢水肿6天，尿蛋白半天入院。患者平素月经规律，末次月经2013年7月8日。入院前6天患者无诱因出现双下肢水肿，测血压140/80 mmHg，尿蛋白(-)。入院当天测血压162/104 mmHg，尿蛋白(3+)，无不适。既往体健，无高血压、糖尿病家族史。入院查体：T 36.8 ℃，R 21次/分，BP 160/105 mmHg，P 90次/分，神清，自动体位，双肺呼吸音清，心率90次/分，律齐，腹软，无压痛及反跳痛，水肿(4+)，神经系统检查未见异常。产科情况：宫高32 cm，腹围100 cm，宫体软，无压痛，未及宫缩，胎心率135次/分。辅助检查：血红蛋白(HGB)105 g/L，余相关检查未见异常。入院诊断：(1)重度子痫前期；(2)宫内孕33+4周，孕1产0，枕左前；(3)妊娠合并轻度贫血。给予解痉、降压、镇静、促胎儿肺成熟等治疗。入院第3天在硬膜外麻醉下行子宫下段剖宫产术。婴儿体重1800 g，1、5、10分钟阿氏评分均为9分；术中出血200 ml，尿量200 ml，手术顺利。术后继续解痉、降压、镇静、利尿、预防感染、促宫缩、静点白蛋白纠正低蛋白血症等治疗。术后20小时复查血常规、生化全项较术前无明显变化，凝血系列未见异常。术后36小时，患者突然胸闷气短、嗜睡伴意识模糊，并出现少尿和低热(体温37.5～37.9 ℃)，检查结果提示HGB、血小板(PLT)下降，血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素(TBIL)上升，肝功能异常。给予速尿持续静脉滴注，尿量维持在30～40 ml/h，但病情迅速发展，肾功能进一步恶化。术后44小时HGB下降至35 g/L、PLT下降至15×109/L、Scr上升至443.3 μmol/L、BUN升至17.78 mmol/L、LDH升至2 853 U/L，肝功能损害加重，电解质紊乱。Coombs实验阴性。外周血破碎红细胞增多，网织红细胞增多。临床考虑血栓性微血管病变，及时给予血浆置换(PE)，每日一次，每次置换2 000 ml血浆，共计10次；同时给予肾上腺皮质激素及丙种球蛋白升血小板、输同型红细胞、纠正电解质紊乱、预防感染等综合治疗，治疗期间患者曾因视网膜脱离，给予保守治疗。48天后不适症状缓解，化验指标趋于正常，病情好转出院。随访半年，患者各项化验指标正常。

病例2，女，23岁，G1P0。主因孕7+月，发现血压升高2个月，尿蛋白5天入院。患者平素月经规律，末次月经2014年11月14日。孕5+个月孕检发现血压160/100 mmHg，尿蛋白(-)，无不适，给予“拉贝洛尔片”降压治疗，血压波动在(140～150)/(90～100)mmHg。入院5天前在当地医院住院治疗，测尿蛋白(3+)，24 h尿蛋白2.9 g/24 h，给予解痉、降压、镇静、利尿及促胎儿肺成熟治疗，治疗效果欠佳。既往体健，家族中母亲患高血压。查体：T 37.0 ℃，R 20次/分，BP 170/120 mmHg，P 94次/分，神清，自动体位，双肺呼吸音清，心率94次/分，律齐，腹软，无压痛及反跳痛，水肿(4+)，神经系统检查未见异常。产科情况：宫高37 cm,，腹围120 cm，宫体软，无压痛，可闻及2个胎心，分别为138次/分、144次/分。辅助检查：血常规、肝肾功能大致正常。入院诊断：(1)重度子痫前期；(2)宫内孕31+2周，孕1产0，枕左前/横位；(3)双胎妊娠。于入院当日下午在硬膜外麻醉下行子宫下段剖宫产术，术娩2个活婴，体重分别为1 400 g、1 300 g。1阿氏评分分别为9分、8分，5分钟均为9分，10分钟均为9分。术中出血200 ml，尿量100 ml，色清，手术顺利。术后继续解痉、降压、镇静、利尿、预防感染、促宫缩等治疗。术后5小时患者突然出现烦躁不安，肉眼血尿和少尿，查体心肺腹阴性，伤口无渗血。实验室检查：HGB、PLT下降，ALT、AST、TBIL、DBIL、UA、LDH、Scr等高于正常，BUN尚正常范围；凝血系列提示FIB 0.20 g/L，余数值均监测不到，D-Dimer 27 400 ng/ml，3P(+)。临床考虑DIC、HELLP综合征，立即输入血小板、血浆、冷沉淀补充血小板、纠正DIC治疗，并给予速尿维持尿量，但尿量很快减少至无尿。术后7小时患者病情急剧恶化，表现为突然意识丧失、呼吸心跳骤停，立即给予心肺复苏，实验室检查提示病情进一步恶化。术后14小时化验室回报外周血破碎红细胞增多，网织红细胞增多，临床考虑TMA，但患者病情发展迅速，术后15小时因多脏器功能衰竭抢救无效死亡。

讨论

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是一组以微血管病性溶血性贫血、血小板减少、循环中微血栓形成为主要表现的临床病理综合征[1]，因其临床症状多样化，涉及多个学科，很容易被误诊和漏诊[2]。经典的TMA包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)。妊娠合并TMA比较少见，发病率仅为1/25 000[3]。且该病发病急、病情进展快而凶险，加之其临床症状和重度子痫前期、HELLP综合征非常相似，误诊率较高，母亲死亡率高达90%[3]，但近年采用血浆置换和血浆输注后，可使64%～80%患者的病情得到缓解[4]。因此，全面、正确地掌握妊娠合并TMA的临床特点，了解该病的高危因素、早期作出诊断并及时治疗至关重要。本院2014年1月—2015年9月共收治2例TMA患者。

TMA的发病机制及病因目前尚未完全阐明，可能是血管内皮细胞的损伤、凝血纤溶功能的障碍、血小板的活化、自身免疫反应及遗传因素等多种机制联合作用的结果[4]。其病理特点是小血管内皮细胞发生肿胀，管腔变得狭窄，部分小血管内血栓形成。常见的TMA主要为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)两大类。TTP典型的临床五联征表现，(1)严重的血小板减少；(2)微血管性溶血性贫血；(3)神经系统异常：由一过性、反复性的迷失方向，发展为嗜睡、昏迷；(4)肾损害：出现蛋白尿、尿素氮、肌酐的升高或者无尿；(5)发热：一般为低中度发热。HUS酷似TTP，也表现为严重的血小板减少，微血管性溶血性贫血，但肾功能损害更严重，而神经系统的症状一般不明显，但二者往往很难截然分开。近几年来，随着对TMA的病理生理学及分子机制研究的深入，明确了不同分子缺陷可导致微血管血栓形成，已经放弃了TTP和HUS是两种不同综合征的观点[5]。现在学者们已经普遍接受了TTP和HUS具有相同病理机制和相似组织学表现的同一疾病的观点，统称为TTP-HUS综合征或血栓性微血管病(TMA)[6]。临床上出现微血管性溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少三联征，同时伴有神经系统症状和发热，可诊断为血栓性微血管病。但其临床表现复杂，症状缺乏规律，所以，其诊断处理根据上述表现，还应该注意实验室检查特点，(1)血红蛋白短期内下降；(2)血清间接胆红素升高；(3)外周血细胞升高；(4)血浆乳酸脱氢酶及丙酮酸脱氢酶水平升高等。TMA的确诊需要肾活检正式为肾微血管病变，微血管栓，肾病理学主要包括免疫荧光及显微镜检查等[7]。

妊娠合并TMA主要与妊娠高血压疾病、子痫前期、HELLP综合征、胎盘早剥，以及某些凝血因子的改变、纤维蛋白原升高、局部血液流变学变化使血管内皮细胞损伤有关。TMA可以发生在妊娠的任何时段，但发生于近足月及产后的居多，分娩时胎盘释放的凝血活酶(thromboplastin)可引起凝血机制的紊乱，致使30%的产妇发生局部DIC，在肾小球处形成微血栓，以及内皮下、内皮间纤维素样物质沉积，故又称内皮细胞病(endotheliosis)。妊娠相关性TMA的临床特征为血小板减少，微血管溶血性贫血和器官功能障碍。本研究2例均发生在重度子痫前期剖宫产术后。病例1临床特点：(1)术后36小时出现意识模糊、嗜睡神经症状；(2)术后44小时血色素急剧下降、乳酸脱氢酶明显上升，外周血破碎红细胞增多、网织红细胞计数增高、胆红素升高等溶血性贫血改变；(3)血小板急剧下降；(4)术后36小时出现无尿等肾功能衰竭等临床表现；(5)体温波动在37.5～37.9 ℃，处于低热状态。该患者五联征症状比较典型，临床考虑TMA，及时给予血浆置换，同时给予肾上腺皮质激素及丙种球蛋白升血小板、输同型红细胞、纠正电解质紊乱、预防感染等综合治疗，治疗48天病情好转出院。病例2患者，于术后5小时突然出现，临床特点：(1)烦躁不安等神经系统症状；(2)血色素下降、乳酸脱氢酶、胆红素升高等溶血性贫血改变；(3)血小板下降；(4)肾损害；(5)凝血功能的严重紊乱，临床考虑DIC、HELLP综合征，立即输入血小板、冷沉淀、红细胞、血浆等治疗纠正DIC、升血小板等治疗，结果抢救10小时后患者因多功能脏器衰竭而死亡。分析导致该患者死亡的原因可能是：(1)一般情况下，TMA患者PT、APTT、凝血因子水平正常[8]，该患者出现了凝血功能的严重异常，而且继发于重度子痫前期，临床症状与HELLP综合征相似，导致误诊为DIC、HELLP综合征；(2)血小板输注可能会加剧微血管血栓性病变，

导致临床症状恶化[9];(3)该患者起病急，病情凶猛、急剧恶化，致使其在较短时间内出现多功能脏器衰竭而死亡。Rehberg等也报道1例病情酷似HELLP综合征的TTP患者，给与激素、硫酸镁和血小板等治疗，病情进一步恶化，治疗后36小时死亡[10]，可见TTP、HUS与HELLP综合征在治疗上存在不同。因此，加强对本病的认识，早期诊断和治疗是非常重要的。妊娠期间若有溶血、肝酶升高、血小板下降，称为HELLP综合征。若伴肾功能受累，多考虑TMA。血浆置换对TMA有确定的效果，早期血浆置换是抢救患者存活的关键，它可以使死亡率从90%下降到10%～20%[11]。但由于该病发病率低，具备典型五联征的患者不足40%，且血小板减少、溶血性贫血、肾功能衰竭3种症状在重度子痫前期、子痫、HELLP综合征、AFLP患者中也存在，常给临床诊断带来困难[8]。当临床鉴别诊断出现困难时，输大量血浆或血浆置换对子痫前期、子痫、HELLP综合征也是合适的[11]。因此，一旦确诊TMA或高度可疑TMA，尽早输入血浆或血浆置换，以提高患者的生存率。

尽管妊娠合并TMA发病率低，但因起病急、进展快，临床表现和实验室检查又缺乏特异性，常常被误诊，导致不良妊娠结局。因此，临床医师应加强对本病的认识，尽早作出诊断，及时给予输入血浆或血浆置换等治疗，以降低该病的死亡率。

参考文献

1 Scully M,Hunt BJ,Benjamin S,et al.Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenicpurpura and other thrombotic microangiopathies.Br J Haematol,2012,158:323-335.

2 韩亚荣，马艳，邱振宇等.血栓性微血管病肾损害1例报告.中国实用内科杂志，2010，30：758-759.

3 黄滔滔，林建华.妊娠合并血栓性微血管病变的概述.实用妇产科杂志，2014，30：801-802.

4 赵钰，徐昕，徐茂忠.血浆置换治疗血栓性血小板减少性紫癜11例疗效分析.实用临床医药杂志，2011，15：148-149.

5 VERBEKE,L,M.DELFORGE,DERICKX D.Current insight into thrombotic thrombocytopenic purpura .Blood Coagul Fibrinolysis,2010,21:3-10.

6 隋涛，杨仁池.血栓性微血管病发病机制研究进展.血栓与止血学,2011,17:135-137:

7 王洁.血栓性微血管病的发病机制及诊治进展.右江医学,2009,36:484-485.

8 赵妍，孟庆义.血栓性血小板减少性紫癜二例误诊并文献复习.临床误诊误治，2013，26：16-19.

9 许成芳，李田，侯红瑛等，妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜1 例分析.中国误诊学杂志，2009，9：4516-4517.

10 Rehberg JF,Briery CM,Hudson WT,et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura masquerading as hemolysis elevated liver enzymes,low platelets( HELLP) syndrome in late pregnancy.Obstet Gynecol,2006,108:817- 820.

11 张跃明，胡建铭，严 俊，等.4 例妊娠合并血栓性微血管病的临床观察.实用妇产科杂志，2008，24:553-555.