三苯氧胺对大剂量孕激素治疗子宫内膜癌的调节作用

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，以来源于子宫内膜腺体的腺癌最常见，为女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤20%～30%,平均发病年龄为60岁。近年来，我国子宫内膜癌的发病率逐渐上升，且呈年轻化趋势，在子宫内膜癌患者中，5%～14%的患者发病年龄<40岁[1-3]，多合并有肥胖、未产、不孕[4]，部分患者有多囊卵巢综合征伴月经失调[5]。因此，保留生育功能成为这些年轻妇女的迫切需求。孕激素类药物对复发、转移的子宫内膜癌患者及早期强烈要求保留生育功能的年轻子宫内膜癌患者有一定的治疗作用。孕激素治疗子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌已广泛用于临床。常用的孕激素有醋酸甲地孕酮(MA)及醋酸甲羟孕酮(MPA)，但效果并不理想。大量临床资料显示，多数病例对孕激素反应时间较短，约4个月[6]，40%～50%病例分别在不同时期出现孕激素拮抗现象[7]，影响预后。子宫内膜癌对孕激素耐药是治疗失败的主要原因。许多研究证实，三苯氧胺可增加子宫内膜癌患者孕激素受体含量，三苯氧胺与孕激素联合应用可在一定程度上改善子宫内膜癌对孕激素的耐药性，提高治疗反应率[6,8-9]。

一、三苯氧胺的临床应用

三苯氧胺又叫他莫昔芬(tamoxifen，TAM)，是选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，作为人工合成的非甾体类雌激素拮抗药，已广泛用于临床。TAM主要激活ERβ抑制雌二醇产生及其可能的促进子宫内膜癌发生发展作用[9]。TAM是可与雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合，TAM通过和雌激素竞争靶细胞胞质中的雌激素受体(estrogen receptor，ER)形成复合物，进入胞核，使胞质内能与雌激素结合的ER减少，该复合物在胞核储留的时间较长，胞质ER无从补充，导致胞质受体减少、耗竭，最终表现为持久的雌激素拮抗作用。大规模临床实验发现,每日20 mg TAM连续使用5年，会使对侧乳腺发生癌变的风险降低50%，乳腺癌的10年死亡率降低25%。使用TAM益处已被国际胃肠与乳腺辅助治疗联盟明确阐明。随着广泛应用，其双重作用也逐渐被发现,其治疗乳腺癌的同时导致子宫内膜癌风险增加。虽然使用TAM有患子宫内膜癌的风险，但其优势不会轻易被其他药物所替代。孕激素对子宫内膜癌有一定的治疗作用，但用药后会产生孕激素受体(progesterone receptor，PR)下调，使得治疗反应时间较短。有研究显示，TAM可增加子宫内膜癌患者的孕激素受体含量，增加PR的表达，加强孕激素疗效[6,8-9]，孕激素与TAM联合治疗子宫内膜癌已应用于临床。

二、孕激素及TAM在子宫内膜癌中的应用

近年来，我国子宫内膜癌的发病率呈逐年上升趋势且呈年轻化趋势,多数为Ⅰ型子宫内膜癌，即雌激素依赖型，可能与长期的雌激素作用而无孕激素拮抗有关。部分年轻患者非常关注生育功能的保留，大剂量孕激素是治疗子宫内膜不典型增生及早期子宫内膜癌的有效手段，孕激素类药物已经广泛应用于希望保留生育功能和晚期复发/转移性子宫内膜癌患者。目前子宫内膜癌保留生育功能的治疗方案尚未统一规范。治疗药物主要有孕激素类、选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)、促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin-releasing hormone agonists ，GnRH-α)、芳香化酶抑制剂、TAM等，其中以孕激素类应用最为广泛。目前国内外多选择MA和MPA[10]。目前已知的孕激素作用的经典途径为孕激素与细胞核内的PR结合后启动靶基因转录，或与位于细胞质或接近细胞膜的PR结合后激活下游信号通路，从而起抑制子宫内膜癌细胞增殖、促进细胞凋亡的作用[11]。PR分为两种类型，PR-A和PR-B，当与孕激素及其类似物结合时，PR-B的转录活性强于PR-A。PR-B具有强的激活靶基因转录的能力，孕激素对肿瘤细胞增殖及侵袭能力的抑制主要通过PR-B起作用，提高PR-B的表达水平能够使细胞对孕激素的抑制作用重新变得敏感[12]。Shang等[13]的研究表明，子宫内膜癌患者的不良预后与PR-B mRNA表达水平下降有关，而与PR-A mRNA表达水平下降无关。孕激素耐药的发生可能主要与PR-B蛋白表达的下调有关，子宫内膜癌对孕激素耐药是治疗失败的主要原因。许多研究显示，TAM可增加子宫内膜癌患者孕激素受体含量，增加PR的表达，TAM与孕激素联合应用可在一定程度上改善子宫内膜癌对孕激素的耐药性，提高治疗反应率,加强孕激素疗效[6,8-9]。孕激素与TAM联合治疗子宫内膜癌已应用于临床,年轻早期子宫内膜癌患者可以采取保留生育功能治疗，安全可行，且有效[10]。

三、对三苯氧胺联合大剂量孕激素治疗子宫内膜癌的研究

1.三苯氧胺联合大剂量孕激素治疗子宫内膜癌的基础研究

孕激素类药物用于晚期或复发的子宫内膜癌患者，也可应用于极早期强烈要求保留生育功能的年轻子宫内膜癌患者，其机制可能是孕激素与癌细胞孕激素受体结合形成复合物进入细胞核，延缓DNA和RNA复制，抑制癌细胞的生长，孕激素以高效、大剂量、长期应用为宜，至少应用12周以上方可评定疗效。孕激素受体阳性者有效率可达80%。在体和离体的研究发现，TAM可促进PR的生成，提高孕激素治疗子宫内膜癌的临床效果，长期运用孕激素可能导致PR合成量的下降，交替或同时应用孕激素与TAM可稳定PR的合成量，维持孕激素的治疗效果[6]。体外实验还发现，TAM可激活转化生长因子3(TGFβ3)基因转录，增加TGFβ3的合成，下调胰岛素样生长因子(IGF1)生成量，抑制子宫内膜癌细胞增殖，促进子宫内膜癌细胞凋亡[9]，亦有研究显示，三苯氧胺可提高子宫内膜腺体及间质细胞内孕激素受体(PR)的表达，TAM与大剂量孕激素联合治疗子宫内膜癌，可能增加子宫内膜癌患者保守治疗的成功率[8]。Neven等[14]对大鼠肝脏和子宫的研究认为，TAM的致癌力，是其代谢产物以共价键与DNA相连，成为DNA加合物结构的结果，并没有导致子宫内膜改变的作用。

2.国内外对三苯氧胺联合大剂量孕激素治疗子宫内膜癌的临床研究

孕酮受体的持续时间较短，大约为4个月[6]。美国GOG的#153和#119试验，意在利用TAM改善调解PR的表达，从而提高外源性孕激素的治疗作用。GOG l53和GOG ll9采用不同方案的孕激素和TAM治疗复发的子宫内膜癌，提高了缓解率[17-19]。GOG l53方案：甲地孕酮80 mg，2次/天，连服3周，再单独用TAM 20 mg，2次/天，连服3周，休息3周，再开始下一疗程，直到病情进展或不良反应出现为止。Herzog等[17]对56例子宫内膜癌患者进行研究，研究发现，有27%缓解率，90%CI(17%～38%)，缓解时间超过20个月。年龄<60岁比>60岁反应好。平均无进展生存期为2.7个月，平均总生存期为14个月[17-18]。GOG ll9方案：58例患者，TAM 20 mg/d，安宫黄体酮100 mg/d口服3周，休息1周后，继续用药。缓解率为33%，90%CI(21%～46%)无进展生存期为3．0个月，总体平均生存期为12.8个月。疗效优于单独给予孕激素(大剂量1000 mg/d，缓解率为15%，低剂量200 mg/d，缓解率为25%)和单独给予TAM(20 mg/d，缓解率为10%)[18-19]，2个方案的疗效无差异。为了解醋酸甲地孕酮(megestrol acetate，MA)联合TAM对子宫内膜癌的治疗效果，美国GOG选取1994年7月一1995年11月晚期/复发子宫内膜癌患者56例，给于MA 80 mg口服2次/天，持续3周，接着给予枸橼酸TAM 20 mg 口服2次/天，持续3周，间隔3周后重复此治疗计划，直至肿瘤进展或出现严重不良反应阻止进一步治疗。Fiorica等[19]研究显示,MA结合TAM序贯治疗对子宫内膜癌有效，且在一些患者，如高分化及肺转移等盆腔外癌灶，可获得更好的完全缓解率和较长的反应时间。Whitney等[18]对1991年6月-1996年2月间有病理证实的复发或转移的60例子宫内膜癌患者的研究结果显示，激素治疗对晚期或复发子宫内膜癌有效且毒性较低，是部分子宫内膜癌患者的首选治疗方案，特别是激素受体阳性的患者。每日TAM结合隔周应用MPA的方案取得了迄今为止美国妇科肿瘤学组(GOG)晚期/复发子宫内膜癌激素治疗最好的疗效。

四、TAM导致子宫内膜癌的监测方法

子宫内膜癌的保留生育功能治疗并非标准化治疗，在严格筛选病例的同时应向患者充分交代风险。数以万计的妇女正在使用TAM，尽管TAM导致子宫内膜癌的风险增加，但其益处远远大于弊处。及早发现子宫内膜癌并降低子宫内膜癌患者的死亡率。提倡的常规筛查步骤：详细病史、体检、盆腔超声检查等。加拿大几所大学联合研究超声在子宫内膜癌监测中的作用，在6年时间中，对服用TAM作为辅助治疗的304例乳腺癌患者共行1061次阴式多普勒超声检查，比较超声结果及外科治疗后的病理结果认为，由于较低的特异性和阳性预测值，在服用TAM无症状的妇女，并不需要每年常规超声监测，因其导致许多不必要的刮宫甚至子宫切除。1998年国际癌症协会提出，没有足够的证据支持或反对使用阴式B超作为检测早期子宫内膜癌的手段，一旦出现阴道出血，应立即采用适当的诊治措施。但超声在诊断内膜息肉中的作用却值得关注[21]。回顾性分析51例服用TAM后内膜厚度>9mm或不规则阴道流血患者的超声结果和刮宫病理显示，超声诊断内膜息肉的敏感性为100%，诊刮病理敏感性仅为4%，刮宫病理诊断子宫内膜增生和癌变的敏感性较高，为85%。MRI目前被认为是发现肌层浸润最敏感检查，同时对附件侵犯也有诊断价值[21-22]。

综上所述，大剂量孕激素可用于治疗年轻早期、要求保留生育功能的子宫内膜癌患者，但临床上长期使用孕激素治疗子宫内膜癌会产生耐药，TAM在改善子宫内膜癌的孕激素耐药中可能具有重要的作用，对于年轻的早期有生育要求的子宫内膜癌患者保守治疗具有重要意义。但目前对三苯氧胺与孕激素联合治疗子宫内膜癌的研究减少，在临床上的应用亦较少，因此还需大样本前瞻性进一步研究以指导用药。此外，TAM作用机制至今仍不十分明确，临床上为改善乳腺癌预后而长期应用TAX所致子宫内膜损害极少[23]，且TAM所致子宫内膜癌危险随剂量增加而增加[20]。早期子宫内膜癌治疗后复发率仍较高，需密切随访，因此建议完成生育后及时行根治性手术。如何使用TAM能减少癌变及早期发现癌变，如何合理的将三苯氧胺与大剂量孕激素联合治疗子宫内膜癌还需进一步研究。

参考文献

1 Zhao S，Li G，Yang L，et al．Response-specffic progestin resistance in a newly characterized Ishikawa human endometrial cancer subcell line resulting from long-term exposure to medroxypmgestemne acetate．Oncol Lett，2013,5:139-144．

2 Creasman WT,Odicino F,Maisonneuve P,et al.Carcinoma of the corpus uteri.J Epidemiol Biostat,2001,6:47-86.

3 Jadoul P,Donnez J.Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial hyperplasia or endometrial adenocarcinoma.Fertil Steril,2003,80:1315-1324.

4 Yang HP,Cook LS,Weiderpass E,et al.Infertility and incident endometrial cancer risk:a pooled analysis from the epidemiology of endometrial cancer consortium (E2C2).Br J Cancer,2015,112:925-933.

5 Prakansamut N,Sirayapiwat P,Triratanachat S.The percentages of endometrial hyperplasia and endometrial cancer among polycystic ovary syndrome (PCOS) patients presenting with abnormal menstrual pattern.J Med Assoc Thai,2014,97:159-164.

6 樊艺,韩克,王雪晨，等.孕激素与他莫西芬合用降低子宫内膜癌的风险.中国妇幼健康研究,2008,19:609-611.

7 刘瑶.子宫内膜癌的孕激素拮抗及增敏机制.国际妇产科学杂志,2015,42:104-107.

8 Ballaré C,Vallejo G,Vicent GP,et al.Progesterone signaling in breast and endometrium.J Steroid Bioehem Mol Biol,2006,102:2-10.

9 杨业洲,陈廉.子宫内膜癌的激素治疗.实用医院临床杂志,2005,2:12-14.

10 汪丽萍,乔娟,李海叶，等.16例早期子宫内膜癌患者保留生育功能的疗效观察.临床肿瘤学杂志,2014,19:164-167.

11 Horiuchi S,Kato K,Suga S,et al.Expression of progesterone receptor B is associated with G0/G1 arrest of the cell cycle and growth inhibition in NIH3T3 cells.Exp Cell Res,2005,305:233-243.

12 Gabbara S,Bhagwat AS.The mechanism of inhibition of DNA (cytosine-5-)-methyltransferases by 5-azacytosine is likely to involve methyl transfer to the inhibitor.Biochem J,1995,307:87-92.

13 Shang Y.Brown M.Molecular determinants for the tissue specificity of SERMs.Science,2002,295:2465-2458.

14 Neven P,Vergote I.Should tamoxifen users be screened for endometrial lesions? Lancet，1998，351:155-157.

15 刘祖翠,魏莎莉,陈国庆，等.他莫昔芬对子宫内膜癌RL-95-2细胞增殖及let-7g表达的影响.中国生物制品学杂志,2013,26:84-88.

16 苏椿淋,李昕,林金芳，等.子宫内膜不典型增生及早期子宫内膜样癌药物治疗的进展及前景.中华妇产科杂志,2015,50:715-717.

17 Herzog TJ.What is the clinical value of adding tamoxifen to progestins in the treatment [correction for treament] of advanced or recurrent endometrial cancer? Gynecol Oncol，2004 ,92:1-3.

18 Whitney CW,Brunetto VL,Zaino RJ,et al.Gynecologic Oncology Group study.Phase II study of medroxyprogesterone acetate plus tamoxifen in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Groupstudy.Gynecol Oncol，2004 ,92:4-9.

19 Fiorica JV,Brunetto VL,Hanjani P,et al.Gynecologic Oncology Group study.Phase II trial of alternating courses of megestrol acetate and tamoxifen in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study.Gynecol Oncol，2004 ,92:10-14.

20 李佳.他莫昔芬处理子宫内膜癌细胞后ARID1A、ERα、ERβ、PR、P53变化的研究.河北医科大学,2014.

21 李宏,姜继勇.他莫昔芬与子宫内膜癌.国外医学(妇产科学分册),2005,32:189-191.

22 赵晋,李红霞.年轻未育妇女子宫内膜癌的保守治疗.中华临床医师杂志(电子版),2015,9:363-366.

23 王波,岳天孚.他莫昔芬的妇科效应.国外医学(妇产科学分册),2002,29:49-50.