化疗是治疗宫颈癌的主要手段之一，随着抗肿瘤药物的不断发展及改进，化疗的有效率有了明显提高，尽管药物制造工艺进步但治疗期间产生的毒副反应为抗肿瘤治疗的同时带来新的问题。其中化疗引起的肝损害为常见不良反应之一，常用的化疗药物如铂类、紫杉类等在肝内代谢后可直接或间接引起肝细胞损伤，肝功能损害达到化疗禁忌证，患者不能按期完成化疗从而影响临床疗效，而联合化疗更能加重肝脏负担使这种损伤增加[1]。因此，提前干预化疗引起的肝损害在抗肿瘤治疗中有着非常重要的意义。双环醇片是我国原研抗肝脏炎症化学新药，已在慢性肝病广泛运用，疗效肯定。本文报道本院肿瘤科患者化疗期间使用双环醇片进行预防性保肝，降低、延缓肝毒副反应疗效明显，现总结如下。
对象与方法
一、对象
2014年3月—2016年9月本院肿瘤科收治的90例经病理确诊为宫颈癌患者，依据国际妇产科联盟(FIGO)分期标准[2]分为Ⅱ期15例，Ⅲ期40例，Ⅳ期35例。化疗前肝功能各项指标均正常。90例患者随机分为治疗组与对照组。其中治疗组45例，Ⅱ期10例(22.3%)，Ⅲ期20(44.4%)例，Ⅳ期15例(33.3%)，年龄41～75岁，中位年龄56岁；对照组45例，Ⅱ期11例(24.4%)，Ⅲ期18例(40.0%)，Ⅳ期16例(35.6%)，年龄39～76岁，中位年龄59岁。两组患者年龄、分期、肝功能等方面比较，差异无统计学意义，排除标准为排除原发性肝癌及肝转移癌者；伴有基础肝病者(病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原发性肝病等)。
二、方法
1.治疗方式：两组患者化疗期间化疗药物为顺铂75 mg/m2联合紫杉醇175 mg/m2，每21 d重复。治疗组化疗期间予双环醇片(每次50 mg，每天3次，北京协和药厂生产)，对照组服用甘草酸二铵肠溶胶囊(每次150 mg，每天3次，江苏正大天晴药业股份有限责任公司生产)。如肝损害达到Ⅲ级以上，则辅助静脉保肝药物经治疗肝功能恢复正常后再按照原方案抗肿瘤化疗。治疗期间每周监测血常规、肝肾功能，统计两组谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST) 、总胆红素(TBIL)数值，同时记录两组患者的食欲、体征等。
2.采用标准：化疗药导致肝损伤的诊断标准为排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等肝脏炎症及肿瘤肝脏转移等因素所导致的肝功能异常。化疗药物肝功能损伤程度按WHO分级标准判定[3]，即(1)ALT、AST分为0度<1.25×40 U/L，Ⅰ度(1.26～2.5)×40 U/L，Ⅱ度(2.6～5.0)×40 U/L，Ⅲ度(5.1～10.0) ×40 U/L，Ⅳ度>10×40 U/L。(2)总胆红素升高。0度为1.25×17.1 umol/L，Ⅰ度(1.26～2.5) ×17.1 umol/L，Ⅱ度(2.6～5.0)×17.1 umol/L，Ⅲ度(5.1～10.0)×17.1 umol/L，Ⅳ度>10.0 ×17.1 umol/L。
3.统计学处理：采用SPSS 12.0软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验，两组肝损程度经秩和检验证实，P<0.05表示差异有统计学意义。
结 果
一、两组患者化疗期间肝损害统计
两组患者化疗期间肝脏都有不同程度损害，其中治疗组肝功能异常发生率为28.9%(13/45)，对照组肝功能异常发生率为51.1%(23/45)，两组肝功能损害的发生率差异有统计学意义。两组患者肝功能损害程度也存在明显差异，其中治疗组，Ⅰ度肝损为10例，Ⅱ度肝损3例，无Ⅲ度肝损害；而对照组，Ⅰ度肝损高达15例，Ⅱ度肝损6例，Ⅲ度肝损2例，此两例患者加用保肝药后肝功能逐渐恢复正常。两组均无Ⅳ度肝损出现。治疗组肝功能损害率明显低于化疗组，两组差异有统计学意义。见表1。
表1两组化疗期间肝功能损害统计[例(%)]
治疗2周后，治疗组较对照组ALT和AST降显著，治疗组2周后肝功能恢复正常而对照组整个疗程肝功能指标异常。从两组服用保肝药时间可以看出，治疗组保肝降酶效果明显优于对照组，两组差异有统计学意义。见表2。
表2两组患者肝功能异常变化趋势
注：两组比较，*P<0.05
讨 论
化疗在宫颈癌治疗中起着重要作用，但在化疗同时有些抗肿瘤药物能够引起不同程度的肝损害，如果化疗前无肝脏基础疾病，化疗后肝功能异常，停药后肝损害有所改善，可以诊断为化疗药物性肝损害。肝损害是化疗最常见毒副反应之一，如不及时治疗，严重者可出现肝功能衰竭。因此，一旦出现化疗药物引起的肝损害，指南建议[4]依据患者肝功能损害程度决定下一步治疗策略，推荐使用还原性巯基药物，补充内源性谷胱甘肽(GSH)，抗氧化、改善线粒体三羧酸循环，增强细胞解毒功能。
双环醇片是我国首个具有自主知识产权的新一代抗肝炎药，疗效肯定，具有显著保肝降酶作用。基础研究显示，双环醇可显著改善由顺铂引起的小鼠肝细胞空泡变性和门脉区炎症细胞的聚集等病理损伤，降低血清中升高的氨基转移酶(ALT和AST)和乳酸脱氢酶(LDH)，抑制肝脏丙二醛(MDA)生成的增加和GSH的降低，一定程度提高肝细胞抗氧化酶[5]。双环醇亦可通过诱导热休克蛋白(heat shock proteins，HSP)27/70的表达，也可抑制肝细胞一氧化氮合成酶(iNOS)和三硝基酪氨酸(3-NT)过度表达[6-9]来达到肝细胞保护的作用。双环醇对 L-OHP 联合 5-FU 诱发的荷瘤小鼠肝脏损伤有明显的保护作用，能改善肝脏病理状态，降低血清转氨酶含量，同时，对 L-OHP/5-FU 的抑瘤活性无显著影响[10]。荷瘤小鼠体内实验同样证实，双环醇在抗肝损伤的同时不影响顺铂抗肿瘤活性[5]。临床研究[11]同样印证了双环醇片对化疗药物对肝脏的损害起到预防作用，这不但反映在肝功能损害的发生率显著下降，而且也反映在肝损伤的程度也明显减轻。
本研究发现，口服双环醇片150 mg/d对预防化疗引起的肝损害有效，肝功能损害发生率也明显下降，同时肝损伤的程度也显著减轻。从治疗时间可得出治疗组服药后肝功能改善程度优于对照组。本研究结果发现，尽管提前给予预防保肝治疗，化疗期间同样出现不同程度肝损害。因此，在化疗前对可能出现的肝损害应有相应的治疗策略，需常规辅助抗肝损伤治疗，才能保证化疗按时足量完成。总之，双环醇片在防治化疗性药物肝损害方面疗效明显，使用过程中未出现不良反应，血常规、肾功能未见异常改变，值得临床推广使用。
参考文献
1 赵林,陈书长.抗肿瘤药物的肝脏毒副作用及治疗策略．癌症进展，2009,7:7-11.
2 Freeman SJ,Aly AM,Kataoka MY,et al.The revised FIGO staging system for uterine malignancies:implications for MR imaging.Radiographics,2012,32:1805-1827.
3 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册．人民卫生出版社,1996:30-32.
4 Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity.N Engl J Med,1995,333:1118-1124.
5 Yu YN,Chen H,Li Y.Effect of bicyclol on cisplatin-induced hepatotoxicity in the hepatocarcinoma 22 tumour-bearing mice.Basic Clin Pharmacol Toxicol,2009,104:300-305.
6 Bao XQ,Liu GT.Bicyclol:a novel antihepatitis drug with hepaticheat shock protein 27/70-inducing activity and cytoprotective effects in mice.Cell Stress Chaperones,2008,13:347-355.
7 王宇明,李燕.双环醇保肝抗炎药理机制研究新进展.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19:674-677.
8 Jordan P,Carmo-Fonseca M．Molecular mechanisms involved in cispIatin cytotoxicity．Cell Mol Life Sci,2000,57:1229-1235．
9 Yilmaz HR,Sogut S,Ozyurt B,et al.The activities of liver adenosine deaminase,xanthine oxidase,catalase,superoxide dismutase enzymes and the levels of malondialdehyde and nitric oxide after cisplatin toxicity in rats:protective effect of caffeic acid phenethyl ester.Toxicol Ind Health,2005,21:67-73.
10 余凌虹,魏怀玲,鲍秀琦,等.双环醇对奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶方案引起的肝损害保护作用的实验研究.中国药物警戒,2013,10:68-70.
11 涂赞,万以叶.双环醇片对肺癌患者药物性肝损伤的防治研究.医学研究杂志,2012,41:156-158.