子宫内膜癌的临床诊治现状

子宫内膜癌(endometrial carcinoma)是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，以来源于子宫内膜腺体的腺癌最常见，为女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性全身恶性肿瘤7%，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%，居女性最常见的恶性肿瘤中的第四位[1]。在我国女性生殖系统恶性肿瘤中，子宫内膜癌的发病率位居第二位。

一、子宫内膜癌流行病学特点

近年来，子宫内膜癌的发生率呈上升并有年轻化趋势。据统计,2015年共有10 170名女性死于子宫内膜癌，子宫内膜癌的发病率从2007年到2011年，每年增加了2.4%，死亡率每年增加了1.9%，5年期和10年期相对存活率分别是82%和79%[2-4]。在过去30年中子宫内膜癌的发病率明显增加，多见于老年女性，其中绝经后患者占总数的70%～75%，围绝经期女性占15%～20%，40岁以下占5%～10%，多数患者病变局限于子宫，并以子宫内膜样腺癌为主，预后较好，5年生存率约为74%[5]。

二、子宫内膜癌的分类及特点

Bokhman[6]基于内分泌和代谢因素的差异，提出的子宫内膜癌的二元模型在现在已经被广泛接受，即I型子宫内膜癌多发生于处于绝经期或绝经前期的女性，并多有暴露于无拮抗的内源性或外源性雌激素的病史，与女性雌激素过多症如肥胖、无排卵性的子宫出血、不孕症、多囊卵巢综合征、绝经后期和子宫内膜增生等有明显的相关性，是最常见的子宫内膜癌病理类型，约占80%～85%；形态学表现为中度分化癌，多为子宫内膜样腺癌，肿瘤分化程度较好，恶性程度一般较低，子宫肌层浸润较浅，对孕激素类药物，如黄体酮敏感，这种类型有良好的预后，5年的生存率在74%左右。Ⅱ型子宫内膜癌，是非雌激素依赖型，多发生于萎缩的子宫内膜中，形态学表现为低分化癌，多为浆液性乳头状癌、透明细胞癌等少见肿瘤，该类型肿瘤恶性程度高，较早发生转移，预后较差，5年的生存率约为27%～42%[7]。关于子宫内膜癌的二元论，在分子学研究中也得到证实[8]，I型和II型子宫内膜癌具有独特类型、遗传不稳定性和分子改变。

关于子宫内膜癌的发生过程，是内外多种因素相互作用的结果，从正常的子宫内膜细胞向肿瘤细胞的转化过程是一个多步骤的渐进过程，其中包括了参与子宫内膜正常维持和发育的多种基因的突变过程。在分子学研究中，I型和II型子宫内膜癌具有独特类型、遗传不稳定性和分子改变。I型子宫内膜癌在肿瘤发生过程存在有4个典型的遗传变化，即肿瘤抑制基因PTEN沉默、微卫星不稳定性、原癌基因k - ras基因突变、β-catenin基因的改变和PIK3CA基因的突变等[8]，其中PTEN基因的突变失活被认为是子宫内膜癌发生最早期的事件之一。而在浆液和透明细胞癌II型子宫内膜癌中，细胞多为非整倍体，Ⅱ型子宫内膜癌的发生常与p53的基因突变和多染色体的杂合性丢失有关，比如p53突变、p16基因突变、E-cadherin缺失、Her2/neu致癌基因超表达是主要基因改变[9-11]。

三、子宫内膜癌的诊断

子宫内膜癌患者主要表现为绝经后阴道流血、不规则阴道流血等，因症状典型，早期诊断率高。通过分段诊刮，取子宫内膜病理组织，了解子宫内膜有无病变以及病变性质，明确病理类型、病理分级以及有无宫颈管受累。但由于分段诊刮是盲刮，对于较小的早期病灶可能会漏诊，文献报道其漏诊率约为35%[12]，即使有经验的妇科专家在刮宫时也只能刮到宫腔面积的75%～80%，有10%～25%的宫腔疾病被漏诊，尤其是宫底、宫角等特殊部位[13]。宫腔镜在一定程度上可以提高子宫内膜的活检阳性率，但同样也存在导致肿瘤播散的风险，选择时需要综合考虑。

关于恶性肿瘤的分子生物学及临床研究显示，肿瘤的侵袭和微转移很可能在肿瘤发生的早期就已出现[14]，而目前临床肿瘤的发现和诊断仍高度依赖于影像学及血清肿瘤标志物的检查，难以早期发现肿瘤的转移或复发，也难以及时反映疗效。因此，早期发现微转移不仅对肿瘤复发和预后的判断有重要意义，而且对指导临床治疗也有很大价值。

循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)是在1869年Ashworth首次提出，指原发肿瘤或转移灶脱落入血的肿瘤细胞，为来源于原发肿瘤或转移肿瘤，获得脱离基底膜的能力并入侵通过组织基质进入血管的肿瘤细胞[15]。部分入血的CTC可能具备了在组织支持的微环境中克隆生长形成转移灶的能力，大量的研究证明其可作为多种恶性肿瘤如骨、肺、脑、肝等的诊断和疾病监测的标记物[16-18]。因此，CTC数目和分子特征可以作为一种实时无创的实时“液体活检”手段提供关于预后、治疗选择及有效性等临床信息。研究表明CTCs可以作为预测肿瘤进展和生存率标记物，并且因早期患者体内也可被检测到，所以也可作为肿瘤早期诊断的标记物。高CTCs数目与侵袭性疾病、转移增加、复发时间减少相关[19]，在体外异种移植模型的实验中发现CTCs可形成转移灶[20]。Bogani等[21]对于28位高危型子宫内膜癌患者进行CTC相关研究，发现CTC阳性率7%，CTC细胞数与肌层浸润和淋巴结阳性相关，内膜癌术前患者的阳性率分别为10%～35%[22]，在Klein等[23]的研究中还发现CTC在内膜癌高危、低危组的阳性率分别为53%、50%，复发患者为100%，而阴性对照组中，其检出率为0。

目前，临床对于子宫内膜癌的诊断，常结合临床症状、影像学检查以及病理组织活检来综合判定，最终确定临床病理分期，而循环肿瘤细胞检测在一定程度上可以提高子宫内膜癌的诊断。经阴道超声作为一项非侵入性的检查在子宫内膜病变的筛查中很常用，可了解子宫大小、宫腔情况、内膜厚度、肌层浸润等，为首选无创辅助检查方法。MRI、CT检查对淋巴结转移诊断价值相同，MRI对宫颈受累及肌层浸润深度的预测准确度优于CT 检查。对疑有宫外病变的高位患者亦可选用PET-CT检查，以明确病变范围。

四、子宫内膜癌的治疗及预后

子宫内膜癌的治疗，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗以及保留生育功能等的治疗。大多数的女性子宫内膜癌在早期诊断和手术可以治愈或没有辅助放疗[24]，再结合手术方式改进，优化术后辅助治疗方案等，子宫内膜癌患者治疗生存率明显提高。子宫内膜癌的治疗，目前国内外均采用的治疗方案为NCCN(National Comprehensive Cancer Network)推荐的指南[25]，在其官方网站(www.nccn.org)会有定期更新，以方便临床使用，国内学者也会对NCCN指南进行相应的解读[26]。而FIGO临床分期[27]也是关于内膜癌的相关研究的标准参照之一。手术治疗是子宫内膜癌的主要治疗手段，手术分期有助于准确判断癌变范围及预后，决定术后辅助治疗的选用，其中淋巴结切除是内膜癌分期手术的重要组成部分，淋巴结有无转移决定术后辅助放疗的重要依据。目前在对术前病理组织学诊断为子宫内膜样癌高分化-中分化(G1或G2期)无肌层浸润或浅肌层浸润(<50%肌层浸润)(IA G1、G2期)，癌灶<2 cm低危组患者由于淋巴结转移率低，可仅行筋膜外切除子宫，不作淋巴结切除，减少术后并发症。但亦有认为术前、术后病理类型及组织分级检查不一致，术中冷冻对肌层判断亦可能存在误差等不同看法，而均应行淋巴切除等[28]。

FIGO Ⅰ或Ⅱ期患者的5年生存率可超过90%，但子宫内膜癌术后的复发或转移仍是影响患者生存率的重要因素，仍有20%～30%的晚期(FIGO Ⅲ或Ⅳ期)患者，其5年生存率不足30%，占子宫内膜癌死亡患者的一半以上[29]。复发严重影响患者的生活质量，是导致死亡的重要原因。复发可以是局部复发，如在阴道残端、盆腔内又出现肿瘤组织；也可以是全身性复发，即治疗后患者身体任何部位发生转移。不同亚型的子宫内膜癌治疗效果并不相同，尤其是晚期疾病或复发子宫内膜癌，标准的治疗方法可能会出现明显的副作用[30-31]。此外，许多患者子宫内膜癌，高级别肿瘤，特别是高龄患者经常有并发症[32]，这些危险因子可使治疗受到很大影响，也与治疗相关的发病率和死亡率有关。

五、小结

影响子宫内膜癌患者临床复发以及预后的危险因素主要有淋巴血管间隙浸润、子宫腔受累范围、子宫颈受累、肌层浸润深度以及组织学分级等[33]。而对于疾病判定，其组织学分化越差，肌层浸润越深，盆腔淋巴结转移率越高，其预后就越差。研究表明，高、中、低分化的5年生存率分别为94%、84%、72%[34]。有报道称IA期高分化的患者，其5年生存率甚至可达到100%；而IB-IV期、高分化患者的生存率为67%；IB-IV期、低分化患者的生存率仅为26%[35]，临床分期、肿瘤分化程度都是和子宫内膜癌预后相关的因素。

CTCs检测作为一种新型的非侵入性诊断方法，在早期发现、术后复发、远处转移、评估疗效与预后等方面有一定的应用价值，2004—2008年美国FDA 相继批准CellSearch 技术用于转移性乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的临床诊断[36-37]，为非侵袭性的实时诊断、预后、化疗治疗效果或耐药等的检测方法，也可以做为评估肿瘤异质性的工具[38]。

关于术后辅助治疗，主要包括放疗、化疗、激素治疗等。术后放疗的主要争议是对手术分期确定病变局限于子宫时(I、II 期)术后是否应行辅助放疗问题，若无复发高危因素可不行术后放疗；若有复发高危因素术后不行外照射，仅行阴道腔内照射后，其预后好。复发者多数为阴道穹窿复发，术后多采用阴道近距离照射，减少了复发及外照射治疗后放射性并发症的发生。

化疗已成为局部晚期或有远处转移子宫内膜癌重要治疗方法，内膜癌对现代化疗方案敏感性较高，化疗中最有效药物为铂类，常用化疗方案为AP、TP方案。对早期高危患者化疗研究已引起关注；在对高危类型，晚期子宫内膜癌治疗方面比较放化疗是否优于单独放疗方面已有报道。激素治疗中以孕激素治疗为主，有毒性低的优点，多用于IV期、高龄、放疗后复发和因血液毒性原因不能接受化疗等患者，但有效率仅20%左右，雌激素受体抑制剂及芳香化酶抑制剂等药物也应用于晚期或复发性子宫内膜癌患者治疗。

对于早期、高分化、雌激素依赖型的年轻(<40岁)且有生育需求的患者，以孕激素为主的保守治疗能够维持其生育功能，辅以助孕技术可获得一定的妊娠率。晚期EC对他莫昔芬联合甲羟孕酮的反应率达33%。而对于复发或转移EC，目前常用的有孕激素(反应率11%～56%)，或他莫昔芬联合甲地孕酮、促性腺激素释放激素类似物(Gn RH-a，11%)、选择性雌激素受体调节剂(25%～31%)、芳香化酶抑制剂。随着对肿瘤分子机制和信号转导通路研究的深入，EC药物治疗的新策略转向靶向药物，但目前针对EC的靶向药物尚处于临床前研究阶段，如mTOR的抑制剂依维莫司(everolimus)联合来曲唑的缓解率为32%[39]。在对年轻早期子宫内膜癌患者保留生育功能方面，近年来亦进行了较多的研究和探索，目前亦均为选择性病例，多数为子宫内膜样癌IA，G1期、无肌层受累、患者年龄< 40岁、无家族癌瘤史(乳癌、卵巢癌等)和强烈要求保留生育功能者。保留子宫对内膜癌患者来说是保留癌变发生和生长的场所，由于保守治疗期间可能有癌变进展，故应密切随访，定期诊刮，完成生育后仍以切除癌变子宫为好[40]。

子宫内膜癌是妇科比较常见的恶性肿瘤，尽管目前的诊断和治疗已经取得很好的成绩，获得较好的效果，但仍然无法改善特殊病理类型、肿瘤期别晚、复发病例的治疗现状。关于子宫内膜癌的基础研究和临床探索，仍需要付出更大的努力来进一步探索。

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