常见外阴阴道炎的治疗进展

外阴阴道炎是女性常见病，居妇科感染性疾病的首位。临床上常见的外阴阴道炎症性疾病主要有细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫阴道炎、需氧菌性阴道炎以及近些年新提出细胞溶解性阴道病,滴虫阴道炎的治疗方法很成熟，疗效肯定，本文不再涉及。

一、细菌性阴道病(bacterial vaginosis,BV)

BV是育龄期女性最常见的下生殖道感染性疾病,即维持正常阴道酸性环境的优势菌乳酸杆菌减少，而其他多种微生物(主要为厌氧菌)增多所导致的无显著阴道黏膜炎症表现的临床综合征。诊断主要采用Amsel标准[1]。

1.有症状BV的治疗：目前推荐治疗方法为口服或局部甲硝唑或克林霉素。牛小溪等[2]研究61例使用甲硝唑凝胶治疗[37.5 mg，qd(1次/日)×5 d]的BV患者，比较用药前、用药后6～8 d、用药后1个月阴道菌群构成变化，得出甲硝唑治疗可以有效减少BV的致病菌数量，而不影响乳杆菌含量。任健俐等[3]采用随机、对照、双盲试验方法，将60例BV的受试者分为克林霉素磷酸酯阴道泡腾片组[100 mg，qd(1次/日)×7 d]和甲硝唑阴道泡腾片组[200 mg，qd(1次/日)×7 d]观察，结果发现两组治疗在临床有效率和细菌学有效率方面无差异。目前推荐的治疗方法，可有效缓解BV的临床症状，但停药后复发率较高，故有学者提出延长抗生素疗程及联合用药等[4]。温爱萍[5]研究了64例BV患者，随机分为两组，口服甲硝唑组[400 mg Bid(2次/日)]和联合用药(甲硝唑联合克林霉素磷酸酯)组，即在甲硝唑用药基础上，加用克林霉素磷酸酯栓[100 mg qd(1次/日)],均治疗7 d，结果发现甲硝唑联合克林霉素磷酸酯用药的临床总有效率(90.6%)高于只口服甲硝唑(68.8%)，联合用药的复发率(12.5%) 低于甲硝唑(31.3%)，在不良反应方面，两组治疗无差异。

目前的标准治疗方法虽然短期内可消除临床症状，但不能清除细菌生物膜。国内外开始探索干扰生物膜的治疗方法。有研究者[6]提出破坏加德纳菌生物膜的治疗策略，结果发现胞外DNA(eDAN)在维持加德纳菌生物膜结构完整性方面至关重要，就使用脱氧核糖核酸酶(DNAse)来针对性破坏eDNA；脱氧核糖核酸酶破坏的eDNA，除了抑制生物膜的形成，并使加德纳菌从现存的生物膜中释放的作用，进入上清液状态，失去致病性。体外实验研究表明，低浓度的DNA酶联合甲硝唑治疗效果优于单独使用DNA酶或甲硝唑，联合治疗提高对抗加德纳菌生物膜的有效性[7]。

2.无症状BV治疗：研究表明，约50% BV患者无临床症状，仅表现为阴道微生态失衡的特征[8]。多年来对无症状BV患者是否需要治疗持有争议。美国疾病预防控制中心认为，对其无须常规治疗，但因BV可能增加手术后感染风险，故应对拟行子宫全切、附件切除及刮宫术的患者进行治疗。有研究[8]认为，无症状BV与多种不良结局有关，如上生殖道感染、HIV感染等。Bennett等[9]研究发现，无症状BV患者的子宫内膜中分离出的细菌具有更强的毒力，推测BV是造成女性上生殖道感染原因。Moreira等[10]研究发现，HIV患者中无症状BV接受治疗后，生殖道HIV病毒检出率明显降低。基于此发现，故认为无症状BV需治疗。而另一部分研究[8]认为，无症状性BV患者治疗后并无获益，如无症状BV的妊娠结局。Nygren等[11]的Meta分析中将无症状BV的孕妇按早产风险分为低危、中危和高危组，结果表明三组进行BV的治疗与否和妊娠结局之间无明显相关性，故认为无需治疗。

二、外阴阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)

发病率仅次于细菌性阴道病。通常由白假丝酵母菌引起，少数由其他假丝酵母菌引起。临床表现为外阴瘙痒、烧灼痛，排尿和性交痛，大量豆渣样阴道分泌物。其临床症状与细胞溶解性阴道病相似，需注意鉴别。

1.单纯性VVC的治疗：一线治疗包括局部唑类药物、口服氟康唑。美国感染性疾病学会推荐短期3 d局部唑类药物，通常治疗2～3 d后，症状消失，这种治疗的有效率为80%～90%[12]。第八版妇产科学书中表明局部唑类效果优于局部制霉菌素[1]。单剂量口服150 mg氟康唑也是被推荐的，但应告知患者，口服氟康唑后局部阴道症状可能持续3 d[13]。在Sekhavat等[13]前瞻性试验中，单剂口服氟康唑与克霉唑局部用药7 d比较，临床发现两组在症状和真菌检测方面无差别，并证明了口服氟康唑在治疗单纯性VVC是有效的。国内学者金晓霞等[14]研究不同剂量的达克宁栓治疗VVC的临床疗效，将124例研究对象随机分为两组，1 200 mg达克宁栓组，第1 天、4 天两日疗法；200 mg达克宁栓组，治疗7 d；该研究结果发现两组治疗效果无差异，1 200 mg达克宁栓组依从性更高。吴俊芬[15]研究了132例VVC患者，随机分为A、B两组，A组68例，克霉唑阴道片500 mg 睡前阴道放1枚，3 d后再放1枚，共2次，同时氟康唑150 mg晚餐后口服，重症患者3 d后加服1次；B组64例，克霉唑阴道片500 mg放置同前；结果发现克霉唑阴道片联合氟康唑口服治疗VVC疗效优于单一用药疗法。对于单纯性VVC患者，局部或(和)全身用药均可选择，但对于不能耐受局部用药者、未婚妇女及不愿意采用局部用药者，可选择口服氟康唑150 mg，顿服，同时需告知患者临床症状可能将持续2～3 d。

2.复杂性VVC的治疗：合并免疫缺陷、免疫力低下疾病、糖尿病病情控制不佳及接受免疫抑制剂治疗的患者，首先应积极治疗原发病，去除诱因。复杂性VVC的治疗需要延长时间，即治疗时间增加1倍(如氟康唑第1、4天两日疗法)。Sobel等[16]比较单剂和两剂的氟康唑治疗严重VVC的疗效，研究发现应用两剂的氟康唑疗效优于单剂。对于RVVC(复发性VVC)的治疗，在初始治疗后应巩固治疗；初始治疗为了维持临床和真菌学治愈的疗效，口服氟康唑可以给2～3次，1次/3天或每天应用唑类药物，治疗时间延长1～2倍，目的是在开始抗真菌巩固治疗前达到真菌学治愈；巩固治疗需要半年。美国疾病控制与预防中心推荐的一线治疗方案是每周口服氟康唑(100 mg、150 mg或200 mg)，连续6个月[17]。为评估氟康唑长期治疗的安全性，Nguyen等[18]研究208例VVC患者，给予每日口服氟康唑50～100 mg，持续用12周。95%的患者持续治疗；3%的患者因副作用改用其他抗真菌药；2%的患者停止治疗。发现使用药物后，症状得到长期缓解，在研究中，不良影响小，均无药物性肝炎的病例。樊尚荣等[19]比较制霉菌素阴道栓剂(每月2周)与标准口服氟康唑在治疗RVVC的效果，发现在氟康唑耐药的情况下，制霉菌素治疗有效，且对光滑念珠菌也有效；但在治疗非白念珠菌感染的VVC，使用唑类治疗效果欠佳。Phillips[20]研究局部两性霉素-B(50 mg 2周)在治疗非白念珠菌感染的VVC的有效率70%。Sobel等[21]研究中，评估局部氟胞嘧啶和硼酸治疗光滑念珠菌感染VVC的有效性。局部600 mg硼酸持续2～3周，硼酸的有效率64%～71%。当硼酸无效时，联合氟胞嘧啶使用，有效率高达90%。抗真菌药物的耐药性、阴道局部免疫反应的证据，使得人们为VVC的疫苗或免疫治疗的新策略确定合适的目标。最近，几个研究小组开发了抗假丝酵母菌接种疫苗。两种疫苗已通过了I期临床试验的安全性和免疫原性，其中一个已经进入II期临床试验阶段[22]。

3.妊娠合并VVC的治疗：应与患者协商是否治疗及治疗时机，孕早期应权衡利弊慎用药物。选择对胎儿无害的阴道用药。2015年美国疾病控制与预防中心推荐方案[17]，局部唑类药物治疗7 d。吴熊军[23]比较克霉唑与制霉菌素栓治疗妊娠期VVC的疗效及安全性，观察发现克霉唑的疗效优于制霉菌素栓，两种药物安全性均良好。

三、需氧菌性阴道炎(aerobic vaginitis，AV)

AV是由于阴道乳杆菌减少或缺失，需氧菌感染引起的阴道炎症，常见的病原体有B族链球菌、葡萄球菌、大肠埃希菌及肠球菌等。AV通常表现为突出的炎症反应或显著的上皮细胞萎缩，或两者兼而有之。典型的分泌物特点为稀薄脓性，黄色或者绿色，有时有泡沫，有异味，但非鱼腥臭味。诊断主要根据Tempera等[24]于2004年提出诊断标准，即(1)异常阴道黄色分泌物；(2)阴道pH值升高，常>5.0；(3)分泌物有异味(但 KOH 试验阴性)；(4)阴道分泌物高倍镜检(×400)发现大量白细胞；(5)使用 Donders分类[25]确定乳杆菌分级多为Ⅱa、Ⅱb 和Ⅲ级(根据乳杆菌所占比例，分级越高，乳杆菌比例越少)。

抗菌药物和益生菌在AV治疗中可能发挥积极作用。在显著的上皮细胞脱落类型中，单一的抗生素治疗欠佳，应考虑激素的调节作用。

1.抗菌药物治疗：应用的抗菌药物包括氨基糖苷类、第三代头孢菌素、青霉素类、喹诺酮类以及四环素类等以对抗阴道需氧病原体。对于不同的致病菌，应选择敏感的抗菌药物，但临床常经验性用药。国内外常选用克林霉素、卡那霉素及氨苄青霉素等，可全身或局部用药。Tempera等[26]比较了卡那霉素和甲氯环素阴道栓治疗AV的效果，发现在缓解临床症状、肠杆菌清除率及乳杆菌恢复方面，卡那霉素组均优于甲氯环素组。Wang等[27]将102例AV患者均给予口服莫西沙星400 mg 连用6 d，为一个疗程；研究得出莫西沙星对AV患者治疗有效，大多数AV患者经过一疗程治愈，对于治疗前pH值≥5.0患者，应考虑两个疗程的治疗。Tempera等[28]文献中报道卡那霉素和喹诺酮类药物对阴道微生态影响小，被认为是治疗AV的一个很好选择。尹璐瑶等[29]将120例AV患者随机分为三组，口服左氧氟沙星组[0.2 g Bid(2次/日)]、口服头孢呋辛组[0.25 g Bid(2次/日)]和口服明胶淀粉胶囊组[1粒 Bid(2次/日)]，均治疗7 d；研究发现口服左氧氟沙星或头孢呋辛较对照组在AV症状、体征及微生态方面改善好，有效率高。

2.雌激素治疗：在阴道上皮脱落的多数女性中，多数情况下应用雌激素是有益的。临床上萎缩性阴道炎(老年性阴道炎)常见于自然绝经或人工绝经后的妇女，属于特殊人群的AV。对于这些人群，给予补充雌激素治疗。李瑶[30]研究了80例老年性阴道炎，均分为两组，氧氟沙星栓组早晚各1枚；联合雌激素组，在氧氟沙星基础上，加用口服尼尔雌醇(雌三醇的衍生物)，首次4 mg，以后1次/2～4周，每次2 mg，维持2～3个月；结果发现联合雌激素组总有效率优于氧氟沙星组，治疗期间，联合雌激素组出现胃肠道反应在停药后症状消失。刘朝辉等[31]在比较氯喹那多·普罗雌烯阴道片与克林霉素片阴道给药对AV的疗效及复发率的影响，研究发现两者在治疗AV中效果相当，而前者有减少复发的趋势。对于乳腺癌AV患者，关于雌激素治疗的远期影响报道不多；为了治疗的安全性，临床上倾向采用非激素治疗[32]。

四、细胞溶解性阴道病(cytolytic vaginosis，CV)

CV的特点是阴道乳酸杆菌过度增殖而导致阴道鳞状上皮细胞溶解破裂所致的阴道疾病，典型的临床特征是瘙痒、性交困难和排尿困难。CV的症状有明显的周期性，主要发生在排卵期和黄体期。诊断标准为典型的周期性临床表现；湿片法检查缺乏典型的病原体；乳酸杆菌数量增多；缺乏白细胞；细胞溶解的证据(溶解的鳞状上皮细胞、破碎的细胞质、完整的上皮细胞裸核)；阴道分泌物多；pH值3.5～4.5。临床治疗主要是减少阴道乳杆菌数量，提高阴道pH，如碳酸氢钠阴道冲洗或坐浴。但国外学者提出阴道冲洗可引入病原体和增加盆腔炎的机率，故推荐坐浴[33]。

五、混合性阴道炎

在临床工作中，临床医生根据经验决定做某些病原体检查而遗漏混合感染的诊断，造成治疗效果差，故应重视对混合性阴道炎的诊断。其实混合性阴道炎并不少见。Kent[34]报道阴道混合感染占15%～20%，而国内石一复[35]报道占50%以上。混合性阴道炎以BV+VVC、AV+VVC及AV+BV多见。目前，对于混合性阴道炎多主张联合用药，覆盖全部病原体，避免对乳杆菌产生抑制，重建阴道微生态平衡[36]。混合性阴道炎抗菌药物治疗同时打破了阴道微生态平衡，易复发。因此，对于混合性阴道炎抗菌药物治疗后，应及时应用乳杆菌等制剂，调整或恢复阴道微生态平衡，提高疗效，降低复发率。

六、益生菌的应用

在正常女性阴道菌群中，乳酸杆菌占优势，阴道内正常存在的乳酸杆菌对维护正常阴道微生态环境起关键作用。临床上阴道炎的治疗，通常采用不同的抗菌药物，虽然这些药物治疗效果好，但同时抑制阴道正常菌群生长，破坏了阴道正常微生态系统，从而出现复发率高，二重感染等问题[37]。因此，对于阴道炎的治疗，除了规范性使用抗生素，还要补充外源性乳杆菌，以促进阴道微生态恢复，调节阴道局部免疫功能，达到完全治愈，减少复发或继发另一种阴道炎，提高患者阴道舒适度。外源性补充乳杆菌可促进阴道内原有乳杆菌生长。但外用的乳酸杆菌制剂只有在阴道黏附和定植下来并不断繁殖，才能发挥持久抗菌保护作用。目前，乳酸杆菌制剂治疗阴道炎方面，虽然取得一定疗效，但尚未达到人们预期的效果，这可能与其菌株种类有关，如我国女性阴道常见的优势乳杆菌是弯曲或詹氏杆菌[38]。Ozkinay等[39]采用随机双盲对照研究，将360 例阴道炎症患者(包括 BV、VVC)分别在规范抗感染治疗结束后 2～3 d随机分为两组，一组240 例应用乳酸杆菌阴道制剂(Gynoflor，含乳酸菌和 0.03 mg 雌三醇)，另一组120 例应用安慰剂阴道给药(1粒/晚，共6 d，绝经患者连用 12 d)；治疗结束后发现，治疗组(使用乳酸杆菌阴道制剂)的阴道微生态环境较对照组(安慰剂)有明显改善，研究表明在抗感染治疗基础上，应用益生菌对阴道微生态的恢复可能减少阴道炎症的复发。据报道乳杆菌活菌胶囊制剂(定君生)短期疗效(3 d～3个月，平均18 d)显著，治疗有效率96.7%，能有效改善阴道微生态环境[38]。但尚无3个月以上长期疗效评估的研究报道。定君生是分离自健康妇女阴道的保加利亚德氏乳杆菌，并非我国妇女阴道菌群中的优势乳杆菌。因此，分离自阴道的非我国妇女优势菌不易在阴道中定植下来，难以发挥持久的抗菌保护作用[38]。

参考文献

1 谢幸,苟文丽.妇产科学.第8版.北京:人民卫生出版社,2013:248-252.

2 牛小溪,肖冰冰,王奔,等.甲硝唑治疗细菌性阴道病前后阴道菌群的结构变化及其预后相关性.中国微生态学杂志,2016,28:831-836.

3 任健俐,徐燕颖,尹利荣.克林霉素磷酸酯阴道泡腾片治疗细菌性阴道病观察.天津医药,2005,33:563-564.

4 隋龙,余竑敏,苏婷婷.加德纳菌生物膜在复发性细菌性阴道病中的作用研究.第七届中华女性生殖道感染峰会论文集,2014:63-73.

5 温爱萍.甲硝唑联合克林霉素磷酸酯栓治疗细菌性阴道病的临床疗效观察.中国医药指南,2015,13:65-66.

6 Hymes SR,Randis TM,Sun TY,et al.DNase inhibits Gardnerella vaginalis biofilms in vitro and in vivo.J Infect Dis,2013,207:1491-1497.

7 Bradshaw CS,Brotman RM.Making inroads into improving treatment of bacterial vaginosis-striving for long-term cure.BMC Infect Dis,2015,15:292.

8 张瑞,桑佳特,吴文湘,等.无症状性BV的自然转归及其高危因素分析.现代妇产科展,2015,24:881-884.

9 Bennett BB,Clark P,Riley P,et al.The association of asymptomatic bacterial vaginosis with upper genital tract infection.Prim Care Update Ob Gyns,1998,5:150.

10 Moreira C,Venkatesh KK,Delong A,et al.Effect of treatment of asymptomatic bacterial vaginosis on HIV-1 shedding in the genital tract among women on antiretroviral therapy:a pilot study.Clin Infect Dis,2009,49:991-992.

11 Nygren P,Fu R,Freeman M,et al.Screening and Treatment for Bacterial Vaginosis in Pregnancy:Systematic Review to Update the 2001 U.S.Preventive Services Task Force Recommendation.Rockville (MD):Agency for Healthcare Research and Quality (US),2008.

12 Dovnik A,Golle A,Novak D,et al.Treatment of vulvovaginal candidiasis:a review of the literature.Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat,2015,24:5-7.

13 Sekhavat L,Tabatabaii A,Tezerjani FZ.Oral fluconazole 150 mg single dose versus intra-vaginal clotrimazole treatment of acute vulvovaginal candidiasis.J Infect Public Health,2011,4:195-199.

14 金晓霞,马慧娟,王丽萍.不同剂量达克宁栓治疗外阴阴道假丝酵母菌病临床观察.中国妇幼保健,2010,25:1015-1016.

15 吴俊芬.克霉唑联合氟康唑治疗外阴阴道假丝酵母菌病疗效观察.齐齐哈尔医学院学报,2010,31:2071.

16 Sobel JD,Kapernick PS,Zervos M,et al.Treatment of complicated Candida vaginitis:comparison of single and sequential doses of fluconazole.Am J Obstet Gynecol,2001,185:363-369.

17 郎景和.中华妇产科杂志临床指南荟萃.2015版.北京:人民卫生出版社,2015:209-210.

18 Nguyen Y,Lee A,Fischer G.Management of chronic vulvovaginal candidiasis:a long term retrospective study.Australas J Dermatol,2016,doi:10.1111/ajd.12497.

19 Fan S,Liu X,Wu C,et al.Vaginal nystatin versus oral fluconazole for the treatment for recurrent vulvovaginal candidiasis.Mycopathologia,2015,179:95-101.

20 Phillips AJ.Treatment of non-albicans Candida vaginitis with amphotericin B vaginal supp-ositories.Am J Obstet Gynecol,2005,192:2009-2013.

21 Sobel JD,Chaim W,Nagappan V,et al.Treatment of vaginitis caused by Candida glabrata:use of topical boric acid and flucytosine.Am J Obstet Gynecol,2003,189:1297-1300.

22 De Bernardis F,Arancia S,Sandini S,et al.Studies of Immune Responses in Candida vaginitis.Pathogens,2015,4:697-707.

23 吴熊军.克霉唑与制霉菌素栓治疗妊娠期外阴阴道假丝酵母菌病疗效及安全性比较.中华医院感染学杂志,2013,23:1422-1424.

24 Tempera G,Bonfiglio G,Cammarata E,et al.Microbiological/clinical characteristics and validation of topical therapy with kanamycin in aerobic vaginitis:a pilot study.Int J Antimicrob Agents,2004,24:85-88.

25 Donders GG,Vereecken A,Bosmans E,et al.Definition of a type of abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis:aerobic vaginitis.BJOG,2002,109:34-43.

26 Tempera G,Abbadessa G,Bonfiglio G,et al.Topical kanamycin:an effective therapeutic option in aerobic vaginitis.J Chemother,2006,18:409-414.

27 Wang C,Han C,Geng N,et al.Efficacy of oral moxifloxacin for aerobic vaginitis.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2016,35:95-101.

28 Tempera G,Furneri PM.Management of aerobic vaginitis.Gynecol Obstet Invest,2010,70:244-249.

29 尹璐瑶,祝洪澜,彭二玄,等.需氧菌性阴道炎临床微生态研究及治疗效果的探讨.中国妇产科临床杂志,2014,15:417-421.

30 李瑶.氧氟沙星栓联合雌激素治疗老年性阴道炎患者的疗效和安全性分析.现代诊断与治疗,2015,26: 4857-4858.

31 刘朝晖,张岱,林怀宪,等.治疗需氧菌阴道炎的随机对照研究.中华医学会第十次全国妇产科学术会议论文集,2012:70.

32 王姗姗,曾慧琳,符旭东.雌二醇阴道用制剂的临床应用.医药导报，2015,34:498-501.

33 肖冰冰.溶解性阴道病的诊断与治疗.实用妇产科杂志，2010,26:90-91.

34 Kent HL.Epidemiology of vaginitis.Am J Obstet Gynecol,1991,165:1168-1176.

35 石一复.重视阴道微生态与阴道炎的诊治关系.中华妇产科杂志,2009,44:3-5.

36 岳莹利,范爱萍,张慧英,等.阴道混合感染研究进展.中国实用妇科与产科杂志,2012,28:312-314.

37 于倩,唐立.乳杆菌治疗女性阴道炎相关研究进展.中国微生态学杂志,2013,25:1229-1231.

38 张瑞芬,朱宝利.阴道菌群与细菌性阴道病研究进展.传染病信息，2015,28:203-206.

39 Ozkinay E,Terek MC,Yayci M,et al.The effectiveness of live lactobacilli in combination with low dose oestriol (Gynoflor)to restore the vaginal flora after treatment of vagina infections.BJOG,2005,112:234-240.