JAK2/STAT3信号通路与子宫腺肌病相关性的研究

子宫腺肌病是指子宫内膜腺体与间质侵入子宫肌层并伴有周围肌细胞的代偿性增生及肥大。在形成过程中，多种细胞因子，包括侵袭、黏附、炎症因子、激素受体的分泌增加以及新生血管的形成共同作用，促进了子宫腺肌病异位病灶的发生、发展。主要表现为经量增多、经期延长、逐渐加重的进行性痛经，还可伴有性交痛、慢性盆腔痛等。子宫腺肌病的发病机制目前尚未完全明确，大部分人认为与激素、多次妊娠及分娩、人工流产、慢性炎症等因素所造成子宫内膜损伤有关。子宫腺肌病虽然是一种良性疾病,但却具有与恶性肿瘤相同的浸润、转移性特点[1]。Janus 激酶2/ 信号转导与转录激活子3(the Janus kinase2/ signal transducer and activator of tran-scriptions3,JAK2/STAT3)信号通路则是肿瘤形成的最重要的通路之一，可以通过多种激活因子、STAT3 共价修饰等多种途径进行调节。而子宫腺肌病患者异位病灶中具有多种参与JAK2/STAT3信号通路的激活因子，使STAT3发生磷酸化而激活下游的JAK2/STAT3通路，而STAT3的激活又反过来促进某些激活因子的表达，从而使子宫腺肌病患者异位病灶持续增殖、抗凋亡能力增强[2]。本文探讨JAK2/STAT3信号通路与子宫腺肌病的相关性，不仅可以研究腺肌病的病因与发生机制，还可以为子宫腺肌病的预防和生物治疗提供新的方法与思路。

一、炎症、JAK2/STAT3通路及细胞因子信号转导抑制蛋白的关系

1、炎症因子与JAK2/STAT3信号通路：炎症反应是由多种致病因素引起的以防御为主的反应。参与炎症调控的有激素、细胞黏附分子以及多种体液因子(包括促炎和抗炎因子，炎症介质)等。在急慢性炎症反应中，细胞释放的炎症介质可以活化多种信号转导反应，而JAK2/STAT3信号通路即是参与炎症的重要通路之一，主要通过IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、生长因子受体等炎症因子激活[3]。其中IL-6主要由多种炎细胞合成，在促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、参与白细胞趋化、黏附的过程中发挥着重要作用。实验表明[4]子宫内膜异位症患者的体内IL-6水平可升高214倍，而且子宫腺肌病患者血清中IL-6的表达也明显高于对照组。该试验结果与慢性炎症对子宫基层的破坏使得子宫内膜与肌层之间的屏障破坏，从而促进了子宫内膜腺肌病发生的结论相符合[5-6]。IL-6激活JAK2/STAT3的基本过程可概括为细胞因子IL-6 及其受体与配体结合后二聚体化并可磷酸化JAK 激酶，激活下游信号效应分子STAT，被酪氨酸磷酸化的STAT可形成二聚体，进入细胞核调控相关基因的表达，从而激活JAK2/STAT3信号通路。而IL-6不仅是JAK2/STAT3信号通路的重要激活因子，同时也是衔接炎症和肿瘤最重要的炎症因子之一，IL-6激活的STAT3在诱导和维持肿瘤炎症微环境以及在促进肿瘤发展与转移中起着至关重要的作用[7]。在肿瘤细胞中，随着炎症因子刺激的增加，STAT3常处于过度活化状态，导致了多种趋化因子的释放增加，进一步引起炎症/免疫细胞的浸润增加。反过来IL-6也维持了这些循环肿瘤细胞的存活,主要是依赖于STAT3 的活化。随着促炎因子的释放增加，肿瘤相关性炎症不断加重，肿瘤则因此不断发展。

2、JAK2/STAT3与细胞因子信号转导抑制蛋白(suppressors of cytokine signaling，SOCS)：此外,体内还存在着负反馈调节机制预防体内JAK2/STAT3信号通路的过度激活，主要由细胞因子信号转导抑制蛋白SOCS参与调节[8-9]。SOCS家族主要成员包括SOCS1-7、SOCS3、CIS等 ，是JAK/STAT 信号转导通路的负调控因子，具有相似的蛋白质结构特征，都是由氨基端、中央区SH2 结构域与C羧基端的SOCS盒组成，细胞因子通过STAT信号途径诱导SOCS 基因进行表达。其中以SOCS3的研究最为广泛和深入。SOCS3可被红细胞生成素、瘦素、IL-6、粒细胞集落刺激因子等多种因子诱导表达,是SOCS家族中最活跃的成员之一，同时也是JAK2/STAT3信号转导通路中最重要的抑制因子，该蛋白通过抑制STAT3的磷酸化使STAT3的激活受阻从而阻抑JAK2/STAT3信号通路，减少炎性因子和凋亡基因等的表达,抑制细胞增殖,使细胞凋亡和增殖处于一个动态平衡状态,维持细胞的正常功能与活性[10]。

相关研究证明,子宫腺肌病肌壁间的异位内膜中STAT3呈强阳性表达，而SOCS3却存在表达缺失，使得JAK2/STAT3信号通路处于过度活化状态，却无法抑制细胞生长，动态平衡被破坏，从而对子宫腺肌病的发生发展起到了一定的作用[11]。

二、雌激素、JAK2/STAT3与子宫腺肌病的关系

1、雌激素：子宫腺肌病是激素依赖性疾病。有学者[12]提出子宫内膜-肌层界面(EMI)是一个非常重要的区域，该区域细胞自身具有旺盛的生长活力且子宫内膜缺乏内膜下层，使得内膜与肌层直接接触，所以对局部激素特别敏感，高雌激素刺激子宫内膜过度增生，过度生长的子宫内膜即容易侵入子宫肌层而发病。相关实验证明[13]，子宫腺肌病患者的月经血中雌激素水平要比正常女性的雌激素水平明显升高很多，与乐杰等[14]提出的子宫腺肌病形成可能与高雌激素有关的结论相一致。而雍敏婕等[15]的研究认为子宫腺肌病患者子宫内膜的雌激素受体(ER)明显比正常女性子宫内膜雌激素受体水平高，此观点证明雌激素可能是子宫腺肌病发病的主要原因之一。

2、雌激素与JAK2/STAT3信号通路：另外，有学者发现雌激素可调控IL-6 的表达[16]。王建等[17]通过对乳腺癌的研究发现雌激素以及雌激素受体能够上调细胞上清液中IL-6的分泌量,而分泌的IL-6又可激活细胞下游STAT3 信号通路，促进STAT3 蛋白的磷酸化并表达。与Binai等[18]研究发现的雌激素可以激活STAT3信号相一致，从而进一步提示了雌激素信号与IL-6、STAT3三者之间可能存在调控网络。

三、JAK2/STAT3、VEGF与子宫腺肌病的关系

1、血管内皮生长因子(VEGF)的作用：子宫腺肌病被认为是一种内源性子宫内膜异位症，具有侵袭血管生长等与内异症相似的发生途径。同时肌层中的子宫异位内膜在增长过程中也需要新生血管来供血。研究发现，VEGF是最关键的血管生成因子之一，能够特异作用于血管生成细胞，以促进新生血管的形成[19]。在病理情况下,VEGF出现异常的表达,在缺血缺氧情况下可刺激VEGF的表达上调,通过诱导内皮细胞的增殖,促进新生血管的形成,改善组织血供[20]。

2、VEGF与JAK2/STAT3信号通路：相关实验证实，子宫腺肌病患者体内IL-6能直接诱导VEGF的表达[21]。可见除了VEGF参与内异症的形成机制外，IL-6对于异位子宫内膜继续生长也可通过VEGF途径提供支持。另外研究证实[22-23]，VEGF启动子上存在着与STAT3 蛋白相结合的位点，活化的STAT3 直接与VEGF结合，以诱导VEGF的转录表达。相关研究表明STAT3 是肿瘤血管内皮细胞增殖、迁移和微血管形成过程中不可或缺的与抑制STAT3活性就能抑制肿瘤血管内皮细胞迁移和微血管形成的结论相一致。因此，STAT3可能是促进子宫腺肌病异位内膜血管生成的主要因素之一。

四、基质金属蛋白酶与子宫腺肌病的关系

1、基质金属蛋白酶：子宫腺肌病作为一种良性疾病,却具有恶性肿瘤侵袭转移的特点。相关研究[24]发现，子宫内膜上皮细胞所具有的侵袭能力是通过基质金属蛋白酶降解细胞外基质的作用形成的。这种降解作用突破了一道重要的生理屏障——细胞外基质(extracellularmatrix ECM)，是导致子宫内膜腺体及间质向肌层生长的关键所在。基质金属蛋白酶(mat rix metalloproteinases,MMPs)是一类锌离子依赖性酶,是降解ECM最关键的酶。MMP-1、MMP-2 和MMP-9 是MMP 家族中参与降解细胞外基质的关键酶。上述实验研究表明,子宫腺肌病异位内膜腺体中MMP1的阳性表达率远远高于在位内膜。该研究提示,异位子宫内膜中MMP1的过度表达,可能与异位子宫内膜中腺体所具有的强的蛋白水解能力和种植能力有关。MMP2在子宫腺肌病中的异位和在位子宫内膜间质细胞中阳性表达率均很高,这可能与子宫腺肌病异位内膜侵袭能力有关。另外实验表明[25]，MMP-9蛋白的阳性表达部位主要位于子宫腺肌病异位内膜腺上皮细胞的胞浆中,能使异位内膜具有超强的水解蛋白的能力,可够穿透其周围的基底膜,降解局部的ECM,同时MMP9也有促血管形成的作用,从而对子宫腺肌病的形成起到了至关重要的作用。

2、MMPs-TIMPs平衡：基质金属蛋白酶抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)为MMPs 活性的特异性抑制因子,TIMPs通过调节MMPs的活性来调控ECM的更新，MMPs-TIMPs平衡是维持细胞外基质内环境以及完整性的决定因子。上述实验研究表明,TIM P1、TIM P2在异位子宫内膜的表达降低，而MMPS的阳性表达率则明显升高，这与Tekle C所提出的[26]子宫腺肌病中MMP1—TIMP2的失调可能对子宫腺肌病的发生、发展起到了一定作用的结论相一致。

3、金属蛋白酶与JAK2/STAT3信号通路：另外有研究[27-28]报道，p-STAT3在MMP-2及MMP-9的启动子区有亲和力结合位点，可调节MMP-2和MMP-9的转录表达，上调转录活性和蛋白表达水平，以增强转移细胞株的侵袭转移能力。综上所述，JAK2/STAT3信号通路可上调金属蛋白基酶，从而促进细胞外基质的降解，促进子宫腺肌病的形成。

五、总结

综上所述,JAK2/STAT3信号通路与子宫腺肌病的发病息息相关，子宫腺肌病患者体内具有大量可以激活JAK2/STAT3信号通路的细胞因子，这些细胞因子长期并持续性的刺激可以导致JAK2/STAT3信号通路的异常激活，使得异位子宫内膜增殖、侵袭及抗凋亡能力增强。目前,许多实验已经着力于研究如何抑制该通路从而抑制子宫腺肌病的形成，通过选择性针对JAKs、STATs信号靶点的方法从而有效的抑制STAT3途径的激活，达到抑制JAK2/STAT3信号通路过度激活,已成为目前研究的亮点。此研究有助于临床对子宫腺肌病的靶向治疗，为研发新的靶向药物，并通过靶向治疗与其他治疗方法相结合改善临床治疗效果提供了新思路。

参考文献

1 夏红蕾，冯颖，安自珍，等.Survivin及E-cadherin在子宫腺肌病中的表达及相关性.中国临床研究，2016,29：1311-1314.

2 侯嘉杰，孙倍成.STAT3：慢性炎症介导肿瘤发生和进展的关键节点.生物化学与生物物理进展,2014,41:69-78.

3 张桂贤,刘洪斌,刘大卫.非可控性炎症与肿瘤相关性研究.中国中西医结合外科杂志，2015，21：197-201.

4 Slater M,Cooper M,Murphy CR.Human growth hormone and interleukin-6 are upregulated in endometriosis and endometrioid adenocarcinoma.Acta Histom，2006,108：3203-3210.

5 汪玲莉.子宫腺肌病的相关因素研究进展.现代诊断与治疗，2014,25：1177-1178.

6 赵蕾.绝经后子宫内膜息肉发病相关危险因素研究.黑龙江医学,2016，40：825-826.

7 Mantovani A，Allavena P，Sica A，et al.Cancer-related inflammation.Nature，2008，454:436-444．

8 徐婷,索朗央珍,张燕.IL-6信号通路在炎症性肠病病理机制及治疗中作用的研究进展.国际消化病杂志，2015,35:167-170.

9 蒋树龙，花宝金.JAK2/STAT3/SOCS3 信号通路与肿瘤转移.中国肿瘤生物治疗杂志，2014，21:698-702.

10 黄良珠,田英.JAK /STAT信号通路及其负调控因子SOCS与动脉粥样硬化.中国动脉硬化杂志,2010,18:665-668.

11 涂飞霞,阮菲,吴瑞瑾,等.STAT3和SOCS3与子宫内膜异位症的相关研究 .中国病理生理杂志.2012，28:152-154,158.

12 李金皎，段华,汪沙,等.子宫腺肌病患者子宫肌层平滑肌细胞生长状态与增殖特点的研究2016,8:29-34.

13 Takasashi K，Nagata H，Kitao M.Clinical usefulness of determination of estradiol level in the menstrual blood for patients with adenomyosis.Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi，1989，41:1849-1850.

14 乐杰.妇产科学.第6版.北京:人民卫生出版社,2004:361-362.

15 雍敏婕,李文倩.雌激素受体、酪氨酸激酶受体B 在子宫腺肌病中的表达及意义.现代妇产科进展，2016,25:511-514.

16 ChoYA,Sung MK,Yeon JY,et al.Prognostic role of in-terleukin-6，interleukin-8，and leptin levels according to breast cancer subtype.Cancer Res Treat,2013,45:210-219．

17 王健,徐杰,安雪青.雌激素活化GPER介导的IL-6/STAT3通路促进乳腺癌细胞SKBR-3 增殖作用.第三军医大学学报，2015,37：340-345.

18 Binai NA，Damert A，Carra G，et al.Expression of estro-gen receptor alphaincreases leptin-induced STAT3 activity in breast cancer cells.Int J Cancer,2010,127:55-66．

19 Crosson MJ,Claesson-Welsh L.FGF and VEGF function in angiogenesis:signalling pathways,biological responses and therapeutic inhibition.Trends Pharmacol Sci,2001,22:201-207.

20 吴胤瑛,李恩孝.VEGF在恶性肿瘤中的研究进展.现代肿瘤医学，2015,13：18-21.

21 Slater M,Cooper M,Murphy CR.Human growth hormone and interleukin-6 upregulated in endometriosis and endometriod adencarcinoma.Acta Histochem,2006,108:3203-3210.

22 朱鹏冲,孙志钢．非小细胞肺癌组织STAT3信号与靶基因YEGF及VEGF关系的研究.中华肿瘤防治杂志，2016,23:780-785．

23 Jablonska J,Leschner S,Westphal K,et al.Neutrophils responsive to endogenous IFN - beta regulate tumor angiogenesis and growth in a mouse tumor model.J Clin Invest，2010，120:1151-1164．

24 吕祝武,孙少.MMP1、MMP2、TIMP2在子宫腺肌症异位内膜和在位内膜中的表达.陕西医学杂志，2004,33：429-432.

25 丁永慧，张灵武，徐永辉.MMP9 在卵巢子宫内膜异位症及子宫腺肌症中的表达及其意义.宁夏医学院学报，2007,29：479-481.

26 Hackl C,Mori A,Moser C,et al.Effect of heat -shock protein-90(HSP90)inhibition on human hepatocytes and on liver regeneration inexperimental models.Surgery,2010,147:704-712

27 Tekle C，Nygren MK，Chen YW，et al．B7-H3 contributes to the metastatic capacity of melanoma cells by modulation of known metastasis-associated genes.Int J Cancer，2012,130:2282-2290．

28 祝立和，卢洪胜，周凯敏.STAT3 基因与MMP-2、MMP-9在乳腺浸润性导管癌中的表达及其相互关系.中国现代医生,2012,50:58-61．