乳腺乳头状癌10例临床病理分析

乳腺乳头状癌临床少见，在乳腺癌中的比例<2%[1]，好发于绝经后老年女性，由于乳腺乳头状肿瘤良恶性形态学复杂，一直是乳腺病理诊断难点。2012年第4版WHO乳腺肿瘤组织学分类中将乳腺乳头状病变分为导管内乳头状瘤(intraductal papilloma，IP)、IP伴非典型导管增生(ADH)、IP伴原位癌(DCIS)、导管内乳头状癌(intraductal papillary carcinoma，IPC)、包裹性乳头状癌(encapsulated papillary carcinoma，EPC)、实性乳头状癌(solid papillary carcinoma in situ，SPC)及浸润性乳头状癌(invasive papillary carcinoma，InPC)[2]。其中临床以良性的IP为多发，恶性又以IPC多见，其他类型少见。作者收集到1例SPC、7例EPC、2例InPC，结合相关文献，对其临床病理学特征进行讨论。

资料与方法

1.临床资料:2015年1月—2016年12月江苏省无锡市妇幼保健院病理科诊断的乳腺乳头状癌患者10例为研究病例。病例包括1例SPC、7例EPC、2例InPC，均为中老年女性，年龄49～67岁，平均年龄为(61±5.8)岁，均以发现乳腺肿块就诊，2例伴乳头溢液。

2.标本处理：将10例患者经手术切除或活检取得的病理组织，常规用4%甲醛固定，石蜡包埋，4μm切片，苏木素-伊红(HE)染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision两步法。抗体SMA、calponin、p63、CK5/6、CK(H)、ER、PR、HER2和Ki-67等试剂盒均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

3.结果判读：所有组织学诊断均由2位以上病理医生完成，其中至少1名具有高级职称。ER、PR免疫组化结果判读标准为≥1%的细胞核染色即为EP、PR(+) ；按照着色程度分为弱(+) 、中等(++)及强(+++)，按照着色比例注明百分比。 HER2免疫组化判读标准参照乳腺癌HER2检测指南(2014版)[3]，分为0、1+、2+和3+。

结果

SPC 1例，女性，59岁，发现左乳肿块2月，伴溢液就诊。巨检为一境界清楚的囊腔，直径1cm，内含灰红色乳头样物。镜检肿瘤呈结节状膨胀性生长，囊实性，实性区有细小的纤维血管轴心，低倍镜下不容易辨别，高倍可见肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈实性排列(图1中的①)。肿瘤细胞呈多角形，形态均一，有粘附性，胞浆中等，部分区见细胞内及细胞外粘液，并见粘液湖形成(图1中的②)。免疫组化结果ER 90%强阳性(+++)，PR 5%中等阳性(++)，HER2(-)，Ki-67指数15%，神经内分泌标记Syn(+)(图1中的③)，CgA(-)，NSE(-)。肌上皮SMA、calponin、p63结节内(-)，结节周围散在(+)。此例行乳腺单切及前哨淋巴结活检，淋巴结未见转移(0/5)。

EPC 7例，女性，年龄49～67岁，平均年龄为(61±6.4)岁。临床均表现为乳腺肿块，病程4天～40年，1例伴有乳头血性溢液。巨检均为境界清楚的囊腔或结节样物，大小为0.8～5 cm，囊腔内含灰红、灰黄乳头样物，2例囊内含血性液体，3例大囊周围见小囊或实性结节。镜检病变均位于孤立性大的囊腔内，囊壁为厚的纤维性组织(图1中的④)，缺少内衬上皮及肌上皮，囊内为分支乳头状结构，具有纤细的纤维血管轴心，与导管内乳头状癌类似，上皮呈单层或复层高柱状(图1中的⑤)，部分区上皮呈筛状、实性增生，类似于低级别导管内癌。腺上皮细胞单一，核为轻～中度级别。7例中1例伴大汗腺分化，5例伴导管内癌，2例伴导管内乳头状癌。免疫组化结果肌上皮SMA、calponin、p63乳头内及囊壁周围均(-)，6例ER 、PR 80%以上中-强阳性(++～+++)，HER2(-)，1例伴大汗腺分化者ER 、PR、HER2(-)。7例Ki-67指数5%～30%(平均12.2%)。2例行乳腺单切及前哨淋巴结活检，5例行乳腺改良根治术，淋巴结均未见癌转移(0/4～24)。

InPC 2例，女性，年龄56及66岁，临床表现为发现肿块1月及2月。巨检1例为界限清楚的结节，大小2.5 cm×2 cm×1.8 cm，1例为数个囊腔，范围2 cm×1 cm×0.8 cm。镜检为乳头状癌呈结节状膨胀性浸润性生长(图1中的⑥)，结节内部间质比较少，结节间纤维组织增生，腺上皮与导管内乳头状癌类似，呈单层或复层高柱状，核中级别。其中1例伴有导管内乳头状癌。免疫组化结果肌上皮SMA、calponin、p63均(-)，1例ER 90%强阳性(+++)，PR(-)，HER2 2+，另一例ER 80%弱阳性(+),PR(-)，HER2(-)，Ki-67阳性率均为30%。1例行乳腺改良根治术，1例行乳腺单切及前哨淋巴结活检，淋巴结均未见癌转移(0/5～23)。

讨论

乳腺乳头状病变是一类起源于乳腺导管上皮，以具有纤维血管轴心的真性乳头为特征的病变，其良恶性一直是乳腺病理的诊断难点。乳腺乳头状癌分类复杂,WHO(2012)乳腺肿瘤组织学分类在2003版基础上做了一些变动，将EPC作为特殊类型的乳头状癌单独列出，而不再归为IPC的亚型，并新增加了SPC这一类型[2]，EPC、SPC又可分为原位及伴浸润。

1.临床特点：乳腺EPC、SPC、InPC临床均多见于老年女性，平均发病年龄比普通型乳腺癌大，通常以发现乳腺肿块而就诊，伴或不伴乳头溢液。本组病例10例，年龄49～67岁，平均年龄为(61±5.8)岁，均以发现乳腺肿块而就诊，2例伴有乳头溢液。

2.诊断：肉眼均为境界清楚的囊腔或结节样物，囊性者囊内含乳头样物，本组10例，肿瘤大小0.8～5 cm，EPC、SPC、InPC巨检没有显著差异。镜检SPC主要特点为膨胀性生长的实性结节，结节内有纤细的纤维血管轴心，但乳头不明显，肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈实性或假菊形团样排列，部分病例肿瘤细胞为梭形，呈流水状排列，类似良性导管上皮细胞增生。肿瘤细胞形态单一，胞浆嗜酸性或淡染，核有轻～中度异型性。部分病例肿瘤细胞内外有黏液分泌。SPC可以伴浸润性癌，最常见的是浸润性导管癌和粘液癌，也可见其他类型浸润性癌[4]。EPC的特征为恶性的乳头样物位于扩张的囊腔内，囊腔由厚的纤维结缔组织包裹，纤维周围没有肌上皮包绕。恶性乳头表面上皮可为高柱状、腺样伴或不伴筛状实性增生，腺上皮细胞单一，核具有轻～中度异形，周围还可伴导管内癌及浸润癌。本组7例EPC中5例伴导管内癌，2例伴导管内乳头状癌。部分病例可以显示双相细胞形态，表现为靠近基底膜的细胞胞浆透明，可被误认为肌上皮细胞，免疫组化标记可以鉴别。InPC低倍镜下为结节样浸润性乳头状癌，呈膨胀性浸润性生长，乳头具有纤维血管轴心，结节内部间质比较少，结节间纤维组织增生，目前文献报道的主要是IPC、SPC、EPC，真正涉及InPC的研究报道不多。

3.免疫组化：文献报道SPC、EPC、InPC大多表现为ER、PR阳性,HER2 阴性[5-7]，Ki-67 增殖指数较低。本组10例患者中7例ER(+)、PR(+)，HER2(-)，10例Ki-67指数5%～30%，与文献报道相符。SPC通常表达神经内分泌标记，但不是诊断所必需[2]，本组1例SPC Syn(+)，CgA(-)，NSE(-)。肌上皮标记，EPC乳头内及囊腔周围均阴性，InPC乳头内及乳头周围均阴性。传统认为肌上皮在SPC结节内乳头及结节周围都有连续或断续表达，但近年文献陆续有报道结节周围肌上皮阴性。本组1例SPC结节周围SMA、Calponin、P63散在阳性。

4.原位癌还是浸润癌：近年有文献报道SPC结节周围肌上皮部分或全部消失，认为其是一种惰性或膨胀性浸润性癌[8-10]，WHO(2012)乳腺肿瘤组织学分类中将SPC分为原位及伴浸润，并指出精确区分原位和浸润是困难的，如果结节形态规整，与周围间质分界清楚，即使结节周围肌上皮阴性，通常也不认为有浸润，只有结节周围出现地图状、锯齿状边缘且肌上皮阴性才认为是浸润[5,11]。EPC传统上认为是一种原位癌，但是众多研究表明其肌上皮恒定缺失，因此应是一种低级别或惰性浸润性癌，或者是原位癌和浸润癌之间的迁移形式[12-13]，但其预后很好，复发和转移都少见[6]。

5.鉴别诊断:SPC、EPC、InPC的鉴别诊断主要包括IP、IPC以及三者之间的鉴别诊断。也就是说，几乎所有的乳头状病变之间都要相互鉴别诊断。诊断的要点是要把握各个病变的主要组织学特征，同时结合免疫组化结果。IP乳头内及导管周围均有肌上皮，腺上皮细胞呈单层立方或柱状，无异形，可伴普通型导管上皮增生，局部上皮可伴大汗腺化生。IPC与EPC肿瘤形态相同，不同的是EPC位于厚的纤维囊内且囊周肌上皮阴性，IPC位于扩张的导管内，导管周围肌上皮阳性。WHO(2012)乳腺肿瘤组织学分类认为真正的InPC很少见，鉴别诊断要考虑其他器官的转移性乳头状癌，尤其是卵巢和肺，另外需要与SPC、EPC伴浸润鉴别。作者认为SPC、EPC伴浸润者局部有原位癌的特征，SPC呈实性结节状，EPC呈扩张的囊状，而InPC为乳头状癌呈结节状膨胀性浸润性生长，结节内有多少不等的纤维性间质，也说明其浸润性本质。

6.治疗和预后:SPC、EPC不伴浸润者临床按原位癌治疗，伴浸润者治疗及预后依赖浸润性成分。SPC、EPC免疫表型多为ER(+)、PR(+)，HER2(-)，Ki-67 增殖指数较低，预后较好，原位型SPC、EPC只有极少复发及转移的报道，SPC、EPC伴浸润时可有复发及淋巴结转移[5-6]。InPC治疗原则同普通型浸润性癌，但预后比普通型浸润性癌要好，耿姗姗等[7]报道其腋窝淋巴结转移与病程及肿瘤大小有关，而预后与免疫表型及治疗方法有关。本组10例术后随访5～19个月，均无复发或远处转移，但随访时间较短，仍需继续观察。

有研究报道，IPC、SPC、EPC有相似的基因表达[14]，只是形态学表现不一样，作者推测其可能是同一疾病的不同亚型或不同阶段。而InPC可能部分由IPC发展而来(本组1例InPC合并有IPC)。综上所述，IPC、SPC、InPC是一类好发于老年人的恶性乳头状病变，具有独特的临床病理学特征，预后良好，病理医师对其正确的认识、诊断具有重要意义。

(图1见封底)

参考文献

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3 《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南.中华病理学杂志,2014,43:262-267.

4 Oh EJ,Koo JS,Kim JY,et al.Correlation between solid papillary carcinoma and associated invasive carcinoma according to expression of WT1 and several MUCs.Pathol Res Pract,2014,210:953-958.

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10 杨苗苗,翁海燕,孟刚.乳腺实性乳头状癌临床病理学特征.临床与实验病理学杂志,2014,30:491-493.

11 胡锦涛,成志强,邵牧民,等.乳腺实性乳头状癌伴浸润性癌临床病理分析.临床与实验病理学杂志,2016,32:1203-1206.

12 潘敏鸿,胡永春,贡其星,等.乳腺囊内型乳头状癌12例临床病理分析.诊断病理学杂志,2012,19:412-415.

13 Esposito NN,Dabbs DJ,Bhargava R.Are encapsulated papillary carcinomas of the breast in situ or invasive? A basement membrane study of 27 cases.Am J Clin Pathol,2009,131:228-242.

14 Duprez R,Wilkerson PM,Lacroix-Triki M,et a.Immunophenotypic and genomic characterization of papillary carcinomas of the breast.J Pathol,2012,226:427-441.