双胎妊娠属高危妊娠，近年来，随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的广泛开展，通过促排卵药物的应用增加获卵数或者增加移植胚胎个数已经成为提高妊娠率的主要手段，随之而来结果的就是双胎妊娠明显增加[1]。与单胎妊娠相比，双胎妊娠增加产科以及新生儿风险[包括妊娠期糖尿病(GDM)、先兆子痫、产后出血、低体重儿、早产、新生儿出生缺陷及新生儿并发症等][2]。目前，尚缺乏对不同受孕方式双胎妊娠临床结局的相关研究，本研究拟通过对自然受孕组(NC组)，促排卵受孕(COH组)和试管婴儿组(IVF-ET组)三组双胎妊娠的妊娠和围产儿结局进行分析，为指导试管妊娠及自然受孕母婴围生期保健和临床处理提供参考。
资料和方法
1.研究对象和排除、纳入标准：收集2012年1月至 2016年1月苏州市立医院本部定期产检并且分娩时孕周≥28周的双胎妊娠孕妇286例，其中自然受孕(NC组)56例，促排卵受孕(controlled ovarian hyperstimulation,COH组)89例，试管婴儿组(IVF-ET组)141例，搜集患者的临床资料，对产妇的年龄、妊娠期合并症、分娩方式、产时并发症、新生儿出生体重、新生儿出生缺陷及围产期结局等临床资料进行统计学分析比较。
纳入标准的所有研究对象是绒毛膜性明确的双胎妊娠患者，且两新生儿均活产。排除标准包括(1)采用供卵、供精的患者；(2)单绒毛膜双胎妊娠或绒毛膜性质不明确的双胎妊娠；(3)孕妇合并急性外科疾病；(4)孕妇合并慢性高血压，1型或2型糖尿病、心脑血管疾病、内分泌疾病等妊娠合并内科疾病且控制不良者。
2.研究方法：收集纳入病例基本信息，包括住院病历号，姓名，年龄，身高,孕前体重，孕前体重指数(body mass index，BMI)；妊娠基本信息包括孕周，孕产次，受孕方式，分娩方式；孕产妇及新生儿并发症包括妊娠期高血压疾病、GDM、胎膜早破、早产、前置胎盘、胎盘早剥、产后出血、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿黄疸、新生儿肺炎、围产儿死亡等。
3.统计学处理：应用SPSS 19.0进行统计学分析，采用均数±标准差对连续性变量进行描述。组间比较使用方差分析；对于分类变量，采用χ2检验进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.三组孕妇基本情况比较:IVF-ET组产妇的平均年龄高于NC组和COH组，平均分娩孕周明显小于NC组和COH组，剖宫产率高于另外两组，差异均有统计学意义。三组孕妇BMI、平均孕产次、孕期增重等指标比较，差异无统计学意义。见表1。
表1各组孕妇基本情况比较
注：与NC和COH组比较，*P<0.05
2.三组孕妇围产期并发症情况比较：在孕妇围产期并发症方面，IVF-ET组孕妇妊娠期高血压疾病、产后出血、早产发生率明显高于NC组和COH组，差异有统计学意义，其中重度子痫前期发生率高达19.9%；COH组和IVF-ET组孕妇GDM发生率明显高于NC组，差异有统计学意义；三组孕妇在胎盘早剥、前置胎盘、先兆早产、肝内胆汁淤积、贫血和羊水异常等并发症方面差异无统计学意义。见表2。
3.三组新生儿围生期情况对比：三组新生儿围生期各类疾病发生率差异无统计学意义。见表3。
表2三组孕妇围产期并发症情况比较 [例(%)]
注：与NC和COH组比较，*P<0.05;与NC组比较，#P<0.05。
表3三组新生儿围生期疾病发生率情况对比 [例(%)]
讨论
本研究发现IVF-ET组孕妇的平均年龄为(34.9±8.9)岁，明显高于另外两组，这一方面提示IVF-ET组患者本身高龄，风险增加；另一方面，可能与IVF-ET组孕妇从不孕症的诊断到治疗后成功分娩一般需要花费较长时间有关[1]。IVF-ET组孕妇平均分娩孕周为(34.5±3.5)周，明显小于NC组的(37.4±2.4)周和COH组的(36.9±2.5)周，组间差异有统计学意义。这可能由于该组患者PIH、GDM等产科并发症发生率较另外两组明显升高，往往需提前终止妊娠，从而导致IVF-ET组早产发生率明显升高(P<0.05)。尽管如此，本研究中IVF-ET组新生儿围生期并发症未明显增加，可能与苏州市立医院对于小于34周早产孕妇积极促胎肺成熟和使用硫酸镁进行神经营养保护等相关措施有关。
在本研究中，IVF-ET组孕妇妊娠期高血压疾病发生率明显高于NC组和COH组(P<0.05)，其中重度子痫前期发生率高达19.9%。Geisler等研究[3]发现IVF-ET单胎妊娠者PIH的发病率为9.8%，与自然单胎妊娠者发病率相近，而IVF-ET双胎妊娠时，PIH发病率高达38.6%。此外，IVF-ET组和COH组孕妇GDM的发生率较NC组明显升高(P<0.05)，本研究推测由于这两组孕妇既往存在导致不孕的因素，而不孕史被认为是GDM的独立危险因素[4]，Ashrafi等[5]也提出胰岛素抵抗本身就是导致排卵障碍进而引起不孕症的主要因素。另外，IVF-ET组和COH组在促排卵过程中卵巢刺激使体内雌激素、孕激素、胰岛素样生长因子水平增高有关[6]，从而造成GDM的发生明显升高。
在产后出血方面，众所周知，双胎妊娠产后出血发生概率较单胎妊娠明显增加[7]，可能由于双胎妊娠胎盘附着面积大，子宫肌纤维过度延伸，子宫收缩乏力，导致血窦不能闭合。但本研究发现，不同受孕方式的双胎妊娠产后出血发生率有所不同，IVF-ET组患者产后出血有39例(27.7%)，明显高于NC(10.7%)和COH组(20.2%)(P<0.05)，究其原因一方面可能由于IVF-ET组孕妇平均年龄明显高于另外两组(P<0.05)，而高龄产妇产后出血的风险显著增高；另一方面，IVF-ET组孕妇PIH和GDM等产科并发症发生率的升高和高剖宫产率也增加了产后出血的风险。此外，IVF-ET组孕妇早期接受大剂量外源性孕酮也可能增加胎盘粘连的几率[8]，从而造成产后出血率上升。在未来的研究中，将通过多因素回归分析进一步明确导致IVF-ET双胎妊娠产后出血率升高的相关因素。
通过对新生儿窒息、新生儿颅内出血、缺血缺氧性脑病、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿肺炎、新生儿黄疸和新生儿死亡率等新生儿围生期并发症发生率的比较，本研究发现NC组，COH组和IVF-ET组之间无显著性差异(P>0.05)，这与张丽等[9]的研究结果相一致，提示ART不增加双胎新生儿围生期并发症发生率，但由于本研究样本量有限，关于ART双胎和自然双胎的近远期预后仍需多中心、大样本的长期观察随访。
此外，本研究样本中存在的孕前合并症患者共16例，包括慢性高血压(4例)，血液系统疾病(2例)，贫血(5例)，糖尿病(3例)及甲状腺功能异常(2例)，均为自然受孕，其中5例贫血患者和2例甲状腺功能异常者均通过药物治疗达到相应正常指标后纳入研究对象。另外9例患者存在孕前合并症且控制不良，其中4例慢性高血压合并重度子痫前期患者因血压控制不佳于34周前剖宫产终止妊娠，2例血液系统疾病患者均因血小板小于30×109于34～36周择期行剖宫产术终止妊娠，3例糖尿病患者胰岛素治疗后于37周左右择期剖宫产。因这9例有明显合并症的样本纳入分析会明显影响分析的准确性(如孕周，剖宫产率，新生儿体重等指标)，偏离实验原则，造成实验误差。因此，将此9例病例剔除本次研究样本，并做了详细的病例记录。研究者目前仍在联合合作医院广泛收集孕前有明显合并症的病例，预期在样本量足够的情况下对此类病例做统一的分析和研究
综上所述，IVF-ET双胎孕妇一些产科并发症发生率更高，需要更加重视此类孕妇的孕期管理，加强孕期保健，及早发现并治疗并发症，从而减少不良围产结局的发生。
参考文献
1 Pinzauti S,Ferrata C,Vannuccini S,et al.Twin pregnancies after assisted reproductive technologies:the role of maternal age on pregnancy outcome.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2016,206:198-203.
2 中华医学会妇产科学分会产科学组，中华医学会围产医学分会胎儿医学学组.双胎妊娠临床处理指南_第一部分_双胎妊娠的孕期监护及处理.中国产前诊断杂志(电子版),2015,7:1-8.
3 Geisler ME,O'Mahony A,Meaney S,，et al.Obstetric and perinatal outcomes of twin pregnancies conceived following IVF/ICSI treatment compared with spontaneously conceived twin pregnancies.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014,181:78-83.
4 Holst S,Kj
r SK,Jørgensen ME,et al.Fertility problems and risk of gestational diabetes mellitus:a nationwide cohort study.Fertil Steril,2016,106:427-434.
5 Ashrafi M，Gosili R，Hosseini R，et al.Risk of gestational diabetes mellitus in patients undergoing assisted reproductive techniques.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014,176:149-152.
6 李珠玉,刘培培,祝彩霞,等.妊娠期糖尿病对双绒毛膜性双胎妊娠围产结局的影响.中山大学学报(医学科学版),2016,37:704-708.
7 Zhang HQ,Fan R,Tian GH，et al.Clinical outcomes of twin pregnancies conceived by in vitro fertilization compared with spontaneous twin pregnancies.Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2015,17:63-67.
8 殷艳晶，田莉，郭延秀,等.试管婴儿双胎及自然妊娠双胎临床结局分析.中国妇产科临床杂志，2016，17:227-229.
9 张丽,董彦会,马军.试管婴儿双胎的母儿围生期情况.中国生育健康杂志,2016,27:424-426.