妊娠期子宫蜕膜螺旋动脉重铸的机制及其影响因素研究进展

蜕膜是妊娠期间的子宫内膜，当胚胎植入和侵入时，子宫内膜间质细胞发生了转化即蜕膜化。蜕膜化是人类妊娠期一个重要过程，功能是提供母体免疫耐受，对胎儿进行保护，对胎盘床进行调节[1]。一旦这个过程失去控制，将可能发生血管缺失或改变，导致子痫、胎儿生长受限、复发性流产等严重后果[2]。因此，子宫蜕膜螺旋动脉的重铸成为国内外基础与临床工作者研究的难点与热点。

一、子宫内膜的蜕膜化

妊娠期子宫内膜的蜕膜形成过程即蜕膜化的过程，为排卵后子宫内膜重塑的过程，包括子宫腺体分泌期的转化、蜕膜自然免疫杀伤细胞(decidua natural killercells,dNKCs)的涌入、子宫蜕膜螺旋动脉重铸、子宫内膜间质细胞向上皮细胞转化成为具有独特功能的高度分化特殊类型的蜕膜细胞[1]。人类孕早期子宫蜕膜分三个不同的解剖区域即真蜕膜、包蜕膜和底蜕膜[3]。真蜕膜包含子宫螺旋动脉，远离胚胎植入部位，不被滋养细胞侵入。包蜕膜覆盖胚胎表面，最后与真蜕膜融合。底蜕膜位于胚胎植入部位，被EVCTs侵入并形成胎盘的母体部分。蜕膜由许多类型细胞组成，大多数为蜕膜基质细胞、免疫细胞，少许为上皮细胞、血管内皮细胞和具有侵蚀性的绒毛外滋养细胞(extravillous trophoblast,EVCT)[4]。蜕膜基质细胞约占全部蜕膜组织细胞数的75%，其功能最为复杂和重要，能参与蜕膜的营养供应；分泌细胞因子和激素，调节蜕膜局部的微环境，同时发挥免疫抑制和免疫营养的双重功能；能够合成各种细胞外基质，种植过程中起重要作用。内膜上皮细胞和血管内皮细胞分别占蜕膜细胞总数的2%和0.5%，它们合成的细胞因子是蜕膜细胞因子网络中的主要来源，是调节局部免疫微环境的主要因素[2]。

二、蜕膜血管生成和子宫螺旋动脉的血管重铸机制

滋养细胞侵入位于底蜕膜的子宫螺旋动脉，支持在绒毛间隙的母血供应。母胎血液交换系统通过一个结构界面实现，即母胎界面，它是母胎连接并直接接触的部位，由胎盘绒毛树的终端分支(即终端绒毛)、被胎盘侵袭的子宫肌层和胎盘依托的底蜕膜组成,终端绒毛包裹着胎盘毛细血管，沐浴在绒毛间隙的母亲血液中[3]。胎盘胎儿一侧的血流情况受绒毛血管的生成状况影响，进而影响胎儿从母血里摄取氧气和营养物质以及排出代谢产物。在整个妊娠期，胎儿新陈代谢的需要增加，胎盘绒毛血管不断发展、适应、调整这些需要，从而保证胎儿的持续生长。

人类孕早期，即在胎盘形成的很早阶段，母体子宫螺旋动脉入侵绒毛血管形成并建立了母体血液的供应，以连续的血管发生(vasculogenesis)和血管生成(angiogenesis)两个方式形成胎盘部位血管[3]。随着妊娠的进展，胎盘霍夫包尔氏(Hofbauer)细胞和蜕膜基质细胞承担了启动新血管形成的任务。Vasculogenesis即血管的第一次出现，是通过多能间充质干细胞完成向血红素血管生成干细胞的分化实现的。Angiogenesis特点在于在已存在血管的基础上形成新血管。Vasculogenesis和Angiogenesi主要局限于胎盘绒毛的树状结构形成阶段。胎盘绒毛树的出现开始于受精后的大约13天，这时残存的滋养细胞柱在绒毛间隙中增殖。一周后(即受精后第21天或停经35天)绒毛血管开始生成且一直可持续到妊娠12 周左右[5]。

子宫内膜的血液由子宫动脉的分支供应，子宫动脉通过子宫肌层和内膜时发生改变成为螺旋动脉。子宫非胎盘部位的血管变化即蜕膜螺旋动脉(decidua spiralartery,DSA)重塑，妊娠时期，子宫胎盘血流量大幅度增加，DSA重塑以满足正常胎儿生长发育的需求[3]。子宫内膜螺旋动脉被改建成薄壁、低阻力的血管，以提供妊娠期间更高的血液流速。研究显示[3]，在妊娠期间，大部分完全重塑的蜕膜血管供给绒毛间隙的血流上升，可达非妊娠期的10倍，在一些血管周围可以发现滋养细胞，也有一些淋巴细胞环绕在血管周围，绒毛间隙中的气体和营养物质进行交换，跨过合体滋养细胞层供给胎儿面的绒毛膜血管。DSA重塑时，血管平滑肌层分离，血管平滑肌逐渐缺失直到血管完全去肌化，血管壁被纤维组织和血管内绒毛膜外滋养细胞取代[3]。

三、妊娠期子宫蜕膜螺旋动脉重铸的影响因素

1.dNKCs与DSA重塑：胚胎植入过程中，蜕膜间质组织中的dNKCs迅速增多达到高峰,且密集排列在胚胎种植部位的基质、子宫腺体和螺旋动脉附近,参与调节母胎界面免疫应答、促进滋养细胞生长和绒毛侵入、促进血管生成和重塑等[6]。在早孕末期，dNKCs大约占子宫环境中白细胞总数的70%,鼠类和人类胎盘的研究都已证明dNKCs作用的重要性[7]。先前已有报道，在正常条件下，dNKCs对于血管的转化起重要作用，并提出是通过启动血管平滑肌的分离和细胞外肌肉的退化发挥作用的，同时对于滋养细胞的侵入发挥重要的调节作用[2]。有研究认为，dNKCs可能参与复发性流产的DSA重塑受损，可能是由于dNKCs数量增加和蜕膜细胞间相互作用受损导致了dNKCs超微结构发生了改变[6]。在妊娠失败的案例中，蜕膜细胞受损与dNKCs数量的增加相关。dNKCs对于DSA的转化过程是重要的，dNKCs位于蜕膜血管附近，DCs和滋养细胞周围的dNKCs能够改变蜕膜细胞间的相互作用[6]。dNKCs与DSA重塑对血管细胞作用的建立是相互的，且参与母胎界面发育的调节[8]。

2.滋养细胞与DSA重塑：目前，有研究认为EVCT在螺旋动脉重塑中起重要作用。滋养细胞主要通过两个途径分化，即(1)绒毛途径。绒毛滋养细胞合成多核合体滋养细胞。(2)绒毛外途径。绒毛滋养细胞获得一个侵入表型，且分化成间质性绒毛外滋养细胞或血管外绒毛外滋养细胞，间质滋养细胞侵入蜕膜，而EVCT参与母体血管的重塑[4]。滋养细胞的分化和侵入活动受到时间和空间上的严格控制以使胎盘能够正常运行。滋养细胞侵入的缺乏与母亲和胎儿的妊娠相关并发症的发生密切相关，在子痫和胎儿生长受限的蜕膜中发现滋养细胞侵入减少同时母体子宫动脉重塑失败。因此,滋养细胞侵入螺旋动脉的机制研究对于血管性疾病的治疗具有重要的价值意义。

3.dNKCs与滋养细胞的互动：胎盘的成功建立取决于滋养细胞和母体子宫蜕膜内免疫细胞产生分泌分子的功能[9]，滋养细胞与dNKCs的相互作用影响妊娠结局。关于蜕膜细胞间相互作用的研究已有报道，认为蜕膜免疫细胞间相互沟通和相互作用，蜕膜免疫细胞也与绒毛膜外滋养细胞相互作用，这可导致蜕膜发生重要改变[10]。dNKCs调节滋养细胞侵入DSA，而绒毛膜外滋养细胞募集dNKCs[11]，dNKCs较滋养细胞在侵入蜕膜螺旋动脉的作用上关系更加密切。

4.蜕膜细胞对滋养细胞侵入的影响：蜕膜碎片与滋养细胞共培养系统已经表明，EVCT积极侵袭和嵌入到DSA和腺上皮细胞[12]。已经有报道观察到，与正常早期妊娠组相比，来自妊娠早期流产被分离的蜕膜细胞对EVCT侵入螺旋动脉有抑制作用[13]。在蜕膜组织总的蜕膜细胞分离培养条件下，从妊娠囊胎盘开始植入时，即孕8～10周，滋养细胞数量开始增加[14]。另有研究表明，混合培养蜕膜细胞与杂交的滋养细胞，观察到蜕膜细胞不影响滋养细胞的侵入[15]。基于这些研究，虽然孕早期蜕膜细胞分离是理想的实现系统，还有很多需要注意的地方，很难断定蜕膜细胞是否参与EVCT对螺旋动脉的侵入活动。

5.其他因素：血管内皮生长因子在子宫内膜发育、胚胎着床、胎盘的形成过程中起重要作用,并在绒毛和蜕膜组织的血管发生和血管生成中起主导作用[2]。鼠胚血管内皮生长因子表达异常,将导致血管生成不足,胚胎停止发育；基因敲除实验也证实血管内皮生长因子是正常胚胎发育必需的[16]。雌孕激素的刺激作用伴随着较高的基础代谢率，提高了血管总血流量的20%，最大变化是那些发生在子宫胎盘循环的血管，到这一时期，血管阻力有一个更大的下跌，血管流通总量达血管总输出量的20%，总计超过非妊娠状态下的10倍或更高水平，胎盘血流可接近1 L/min[17]。

四、蜕膜血管重塑与临床相关性

有临床研究，从子痫和胎儿生长受限孕妇择期剖宫产所获得的胎盘床，观察到螺旋动脉重塑严重缺陷[18]。先前发生过子痫和复发性流产(recurrent abortion，RA)的女性一般均出现相似的血管内皮功能异常，认为血管内皮功能障碍导致血管重塑失败和胎盘发育异常[4]。有研究观察，RA患者dNKCs出现在蜕膜血管附近，细胞膜上有许多突起，细胞变得更加不规则，与正常妊娠组比较，细胞质中有各种致密颗粒[19]。免疫组化发现正常妊娠组与RA组的蜕膜细胞与蜕膜螺旋动脉重塑评分具有明显相关性，并且根据非重塑评分，RA组dNKCs明显比正常人妊娠组多[6]。RA患者蜕膜血管过于快速成熟，以及滋养细胞的早期松动，结果随之而来混入母体的血液进入绒毛间隙，并且蜕膜螺旋动脉重塑不完全或完全缺陷，同时发现淋巴细胞群主要浸润蜕膜血管和腺体周围。研究证实,RA组的蜕膜组织MVD明显降低,微血管出现狭窄、闭锁,甚至断裂,内皮细胞肿胀,排列紊乱等病理性血管改变[20]。当绒毛血管生成不足时，绒毛会发育不好。在怀孕早期引起胚胎着床不成功、胚胎发育停止。然而对于胚胎停育的相关报道比较少见。孕早期蜕膜血管生成障碍,这可能是早期自然流产的原因之一，在妊娠中晚期导致胎盘灌注不良，进而产生胎儿生长受限、子痫等妊娠期不良结局[21]。许多有关早期妊娠蜕膜螺旋动脉的研究必须进行在动物实验上，重要的是要认识到人类循环变化的差异性。事实上，人类是唯一频繁发生子痫这种主要的妊娠期母体血管并发症的物种。

五、展望

像子痫、胎儿生长受限、复发性流产等非正常血管改变相关的妊娠疾病虽诊断简单，但仍然很难预测和不可能治愈。目前，仍需要更多的实验研究来探索重塑为什么可能会受损，同时滋养细胞、dNKCs和另一些蜕膜细胞类型在定位中的微妙差异可能和蜕膜功能相关，也需要继续探究。分子、基因和遗传技术的生理整合有助于提高理解蜕膜血管重塑的过程，以此来探究这些常见的妊娠疾病新的治疗方法，提高辅助生殖技术的成功率。

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