子宫内膜异位症(endometriosis,EMT)是生育年龄女性的常见病、多发病，可导致痛经、经量增多、月经不规律等，其治疗方法有手术、药物等，但尚无统一的标准。目前，随着腹腔镜、微创技术的发展，腹腔镜手术已成为该疾病常用治疗方法，可有效清除病灶组织并控制病情。有研究表明，患者术后结合抗性激素药物，如促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone,Gn RH-a)，可有效巩固治疗疗效，但常易引起患者乏力、头晕等不良反应的发生，影响安全性[1]。对此，本研究通过给予患者克龄蒙反向添加疗法结合Gn RH-a治疗，探讨其对腹腔镜治疗后患者的增效作用及分析其安全性，现报道如下。
对象与方法
1.对象
2012年12月—2016年12月期间我院确诊治疗的腹腔镜治疗EMT患者150例，纳入标准：(1)经CT或超声、实验室、病理学等检查证实为EMT[2]；(2)超声可见盆腔低回声包块或散在强光点、单侧病灶且年龄在18～45岁、术前均有痛经、经量增多、月经不规律等症状；(3)治疗前3个月内无激素、抗生素等治疗史、本次治疗药物过敏史，(4)患者或其家属签署知情同意书。排除标准：(1)有精神病病史、沟通交流障碍者；(2)拒绝或中途退出本次研究者；(3)有心、肝、肾等疾病或高血压、糖尿病者。依据美国生育学会(American fertility society,AFS)EMT分类[3]分为Ⅰ期60例、Ⅱ期75例、Ⅲ期15例。本研究获得我院伦理委员会审批。
2.方法
(1)治疗方法。150例患者随机分为3组：单纯腹腔镜组、 腹腔镜+ Gn RH-a(曲普瑞林)肌注治疗组、腹腔镜+ Gn RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组，每组50例。三组患者均给予腹腔镜手术治疗，即取仰卧位、消毒铺巾、全麻等准备，建立12～15 mmHg的CO2气腹，直径10 mm套管针于腹腔、5 mm和10 mm套管针于下腹两侧行穿刺，成功后置入腹腔镜，探查病灶位置、解剖关系、形状、大小等，电凝术分离盆腔粘连组织、钝性分离输卵管粘连、剥除卵巢囊肿，对可疑病灶热色试验确定，期间边吸腹腔积液边生理盐水冲洗至清亮，完毕后常规亚甲蓝输卵管通液术确认病灶清除干净、输卵管通畅，满意后止血、冲洗、退出器械、缝合、抗感染等处理；腹腔镜+GN RH-A组术后加用6个月3.75 mg的Gn RH-a[曲普瑞林(德国:Ferring GmbH公司，注册证号 H20140123，3.75 mg*支)]肌注治疗，每4周1次；腹腔镜+ Gn RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组，加服克龄蒙(法国DELPHARM Lille S.A.S.公司，国药准字J20130006，每片含2 mg戊酸雌二醇+1mg雌二醇环丙孕酮)，初次剂量为1片/次，1次/d，若患者仍自觉乏力、头晕等症状，可每2周增加0.5片，最大剂量为2片/d，若无任何身体不适或不良反应则可停药，最低疗程为3个月；单纯腹腔镜组不作上述处理，仅给予腹腔镜手术治疗。
(2)指标观察。所有患者于治疗前、后抽取上臂静脉血6ml置入无菌抗凝试管中，常规血清分离(3000 r/min，持续10 min)后采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清雌二醇(E2)、黄体期的卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)水平，试剂盒均购自齐一生物科技(上海)有限公司，同时行影像学、实验室等检查评估疗效，并通过电话或复诊等方式随访24个月，统计分析所有患者的治疗疗效、治疗前后血清FSH、E2、LH水平、治疗期间不良反应发生情况和治疗后12、18、24个月的复发情况。
(3)标准。疗效标准[4]：与治疗前比较，痛经、经量增多、月经不规律等临床症状基本消失、影像学检查显示盆腔结节包块缩小>80%为显效；临床症状明显缓解、包块缩小在50-80%为有效；临床症状无缓解、包块缩小≤50%或病情恶化为无效。治疗有效率=(显效数+有效数)/总例数×100%；药物不良反应：恶心、头晕、失眠、乏力等。
3.统计学处理：采用SPSS 22.0统计软件处理数据，对计数资料比较采用χ2检验，对计量资料以
±s)表示，采用t检验，对多组资料采用重复测量方差检验，在P<0.05时，差异有统计学意义。
结果
1.三组一般资料比较
所有患者依据患侧分为左侧81例、右侧69例，年龄21～39岁，平均(31.9±10.7)岁，月经期4～8 d，平均(5.6±2.0)d，BMI值19.4-30.7 kg/m2，平均(24.5±4.3)kg/m2，月经周期25～33 d，平均(29.6±3.4)d，单纯腹腔镜组、腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组在年龄、R-AFS分类、月经期、BMI值、月经周期、患侧等资料上比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。
表1三组一般资料比较
2.三组治疗疗效比较：
腹腔镜+GN RH-A组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗有效率明显高于单纯腹腔镜组(P<0.05)，腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2三组治疗疗效比较[n(%)]
注：与单纯腹腔镜组比较，*P<0.05；与腹腔镜+GN RH-a组比较，#P<0.05
3.三组治疗前后血清FSH、E2、LH水平比较
在血清FSH、E2、LH水平方面，单纯腹腔镜组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组、腹腔镜+GN RH-a组治疗前基本相同，差异无统计学意义(P>0.05)，在血清FSH、E2、LH水平方面，腹腔镜+GN RH-a组治疗后明显低于腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组，腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗后明显低于单纯腹腔镜组(P<0.05)，见表3。
表3三组治疗前后血清FSH、E2、LH水平比较
注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与单纯腹腔镜组比较，#P<0.05；与腹腔镜+GN RH-a组比较，&P<0.05
4.三组治疗后复发比较
腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗后12、18、24个月的累积复发率明显低于单纯腹腔镜组(P<0.05)，腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组的差异没有统计学意义(P>0.05)，见表4。
表4三组治疗后复发比较[n(%)]
注：与单纯腹腔镜组比较，*P<0.05；与腹腔镜+GN RH-a组比较，#P<0.05
5.三组不良反应比较
单纯腹腔镜组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组的不良反应发生率明显低于腹腔镜+GN RH-a组(P<0.05)，单纯腹腔镜组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组的差异没有统计学意义(P>0.05)，见表5。
表5三组不良反应比较[n(%)]
注：与腹腔镜+GN RH-a组比较，*P<0.05；与单纯腹腔镜组比较，#P<0.05
讨论
EMT是临床上常见的一种妇科疾病，好发于卵巢、子宫直肠陷凹、宫骶韧带等部位，其主要治疗方法有腹腔镜术、抗性激素药物(Gn RH-a等)等，前者可通过切除异位病灶而控制病情，后者可调节宫内性激素水平而使病灶凋亡、脱落。有研究表明，曲普瑞林是一种常用的Gn RH-a，与垂体Gn RH受体具有良好的亲和性，具有抑制垂体-性腺轴分泌功能、减缓靶组织钝化的作用，通过手术加用Gn RH-a治疗，可有效提高患者的治疗效果[5]。但多数研究显示，Gn RH-a治疗过程中，虽可有效凋亡机体内残存的子宫内膜细胞，但易造成低雌激素血症，尤其是E2低于雌激素阈值(110-220pmol/L)时，具有引起一系列围绝经症状的高风险，严重影响患者的治疗安全性和生活质量[6-7]。克龄蒙的主要成分为戊酸雌二醇和雌二醇环丙孕酮，官林等研究表明[8]，适用于月经周期、自然或人工绝经相关的雌激素缺乏症等，有利于改善患者低激素所致的不良症状。
本研究通过给予腹腔镜手术患者克龄蒙反向添加疗法结合Gn RH-a治疗，发现腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗有效率明显高于单纯腹腔镜手术治疗，但腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组上述指标水平基本相同，在治疗后血清FSH、E2、LH水平方面，腹腔镜+GN RH-a组明显低于腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组，腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组低于单纯腹腔镜组，表明Gn RH-a治疗对腹腔镜治疗EMT患者具有良好的增效作用，可有效抑制患者的性激素水平，有利于提高治疗效果和降低复发；这可能是由于腹腔镜手术可通过手术方式有效切除子宫内微小病灶，但对子宫内微环境、盆腔内分泌等无改善作用，导致疗效欠佳。而加用Gn RH-a治疗时，其可能通过选择性结合垂体Gn RH受体而形成受体复合物，并不断内移而使垂体脱敏，进而可有效抑制垂体-性腺轴分泌和释放LH、FSH，诱导卵巢减少E2等性激素的分泌[9]，继而有效调节子宫内环境的性激素水平，使子宫内膜处于低性激素中，有利于抑制孕激素、雌激素促进内膜细胞生长的作用，且其还可能通过减缓靶组织的钝化作用而调节EMT细胞的生长，使残存的子宫内膜细胞缺血、水肿坏死，继而从多途径有效抑制异位内膜细胞的增殖及促进其凋亡，具有良好的治疗疗效。
本研究发现在不良反应发生率方面，单纯腹腔镜手术治疗、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组明显低于腹腔镜+GN RH-a组，但单纯腹腔镜组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组基本相同，提示Gn RH-a治疗会增加患者不良反应发生的风险，而通过克龄蒙反向添加疗法可有效提高该治疗的安全性，且对治疗效果无不良影响。这可能是由于Gn RH-a治疗强力的抗性激素作用使患者长期处于性激素受抑制的状态[10]，甚至造成低雌激素血症而引起恶心、头晕、失眠、乏力等围绝经症状；但加用克龄蒙治疗后，可在一定程度上补充机体的性激素，在确保不影响疗效的情况下使E2有所上升并恢复至良好的阈值(110～220 pmol/L)内，从而有效缓解治疗过程中一系列的低激素症候群。
本研究还发现腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗后12、18、24个月的累积复发率明显低于单纯腹腔镜手术治疗，但腹腔镜+腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组上述指标水平基本相同，表明Gn RH-a治疗可有效降低患者复发的风险，且加用克龄蒙反向添加疗法无增加患者复发的风险。这可能是由于Gn RH-a治疗有效使子宫内处于低性激素状态，并抑制了病灶组织的生长，进而有效促使病灶组织的凋亡萎缩、脱落，有利于完全清除体内残余病灶而发挥预防复发的作用，且适时适量有效补充机体雌激素，仅小范围调节子宫、盆腔内的性激素水平，对子宫内膜细胞的生长、增殖无显著促进作用，故对复发无不良影响。
综上所述，Gn RH-a治疗对腹腔镜治疗EMT患者具有良好的增效作用，可有效抑制患者的性激素水平，有利于提高治疗疗效和降低复发，但会增加患者不良反应的发生，而通过克龄蒙反向添加疗法治疗可在确保疗效下提高其安全性。
参考文献
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